Science Bulletin｜琥珀酸“剎車”、α-KG“油門”：代謝物如何決定造血干細(xì)胞髓系分化與MDS進(jìn)展？(張玲玲/鞠振宇/趙玉政/李寫-浙大四院)

2026年6月4日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第四附屬醫(yī)院/代謝醫(yī)學(xué)中心張玲玲研究員團隊，聯(lián)合華東理工大學(xué)李寫、趙玉政團隊，暨南大學(xué)鞠振宇團隊，以及清華大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院、同濟大學(xué)附屬上海市第一婦嬰保健院等單位，在Science Bulletin（中科院1區(qū)，IF=20.7）發(fā)表題為“Succinate antagonizes α-ketoglutarate biosynthesis governing myeloid differentiation in normal hematopoiesis and myelodysplastic syndromes”的研究論文。論文第一作者為：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第四附屬醫(yī)院張玲玲、浙江樹人學(xué)院劉雷明、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第四附屬醫(yī)院王悅、華東理工大學(xué)王奧雪、華東理工大學(xué)唐偉濤、華東理工大學(xué) 宋一可。該文于2026年1月10日投稿，2026年4月14日修回，2026年5月28日接收。

該研究聚焦造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）命運決定中的代謝調(diào)控問題。研究發(fā)現(xiàn)，在正常造血和骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）背景下，三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）代謝物并非只是能量代謝中間產(chǎn)物，而是可直接影響HSC髓系分化方向。具體而言，琥珀酸（succinate）可通過促進(jìn)IDH2琥珀酰化及其降解，降低α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）生成，從而限制HSC向髓系分化；相反，α-KG可促進(jìn)髓系分化。研究進(jìn)一步開發(fā)了α-KG熒光生物傳感器Flik，并篩選發(fā)現(xiàn)紫草素（shikonin）可作為α-KG booster，在MDS模型中促進(jìn)髓系分化并延長生存。

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【摘 要】

造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）具有自我更新和分化能力。衰老以及骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）等病理狀態(tài)常常會打破髓系與淋巴系之間的平衡。已有證據(jù)表明，代謝物能夠影響HSC命運，但決定譜系分化的代謝程序仍未完全闡明。

本研究通過比較小鼠長期造血干細(xì)胞（long-term HSCs，LT-HSCs）與粒-單核祖細(xì)胞（granulocyte-monocyte progenitors，GMPs）、體外培養(yǎng)過程中LT-HSCs，以及不同年齡小鼠LT-HSCs的代謝特征，發(fā)現(xiàn)TCA循環(huán)代謝物水平的協(xié)同下降是髓系分化過程中的共同代謝轉(zhuǎn)換。進(jìn)一步功能實驗顯示，琥珀酸可增強LT-HSC干性、維持靜息狀態(tài)，并限制髓系分化；而α-KG則表現(xiàn)出相反作用，可促進(jìn)髓系輸出。

機制上，琥珀酸驅(qū)動賴氨酸琥珀酰化，促進(jìn)線粒體異檸檬酸脫氫酶2（isocitrate dehydrogenase 2，IDH2）發(fā)生琥珀酰化并經(jīng)溶酶體途徑降解，導(dǎo)致α-KG生成減少。該“琥珀酸—IDH2琥珀酰化—α-KG降低”軸在正常造血和MDS模型中均參與調(diào)控髓系分化。MDS模型中，cKit+細(xì)胞出現(xiàn)琥珀酸積累、α-KG不足、蛋白琥珀酰化升高和IDH2下調(diào)，提示α-KG缺乏可能推動髓系發(fā)育異常。

為尋找更具應(yīng)用潛力的α-KG提升分子，研究者開發(fā)了遺傳編碼熒光傳感器Flik，并篩選發(fā)現(xiàn)紫草素可作為有效α-KG booster。紫草素在MDS細(xì)胞和小鼠模型中降低異常克隆形成能力、促進(jìn)粒細(xì)胞分化，并延長模型小鼠生存。總體而言，該研究揭示了琥珀酸與α-KG在HSC髓系分化中的拮抗作用，并提示增強α-KG生成可能成為改善MDS髓系分化阻滯的潛在策略。

01

研究背景及科學(xué)問題

造血干細(xì)胞具有獨特的自我更新和分化能力。隨著衰老發(fā)生，或在MDS等病理狀態(tài)下，造血系統(tǒng)中的髓系—淋巴系平衡常常發(fā)生偏移。已有研究提示，代謝物是HSC命運決定的重要調(diào)控因子，但具體由哪些代謝程序控制譜系指定，仍然有待進(jìn)一步闡明。

為刻畫LT-HSC分化過程中的代謝特征，研究者比較了新鮮分離的小鼠LT-HSCs與GMPs中的代謝物，分析了LT-HSCs體外培養(yǎng)0—72 h期間的代謝變化，并檢測了2月齡、10月齡和24月齡小鼠LT-HSCs的代謝譜。研究在5000個細(xì)胞中鑒定出97種代謝物。對三種髓系分化模型進(jìn)行綜合分析后發(fā)現(xiàn)，TCA循環(huán)代謝物水平協(xié)同下降，構(gòu)成髓系分化過程中的共同代謝轉(zhuǎn)換。

02

重要發(fā)現(xiàn)及亮點

琥珀酸增強HSC干性并限制髓系分化

為了評估TCA循環(huán)代謝物變化的功能意義，研究者在培養(yǎng)體系中補充可透膜的TCA循環(huán)類似物，包括檸檬酸三乙酯、順烏頭酸、異檸檬酸、琥珀酸二乙酯（diethyl succinate，DE-Suc）、富馬酸二甲酯、蘋果酸二甲酯或載體溶液。結(jié)果顯示，DE-Suc可增強LT-HSC群體，增加其頻率和細(xì)胞數(shù)量，同時減少髓系分化并維持細(xì)胞靜息狀態(tài)。抑制內(nèi)源性琥珀酸氧化的4-辛基衣康酸也復(fù)制了這一效應(yīng)，可增加LT-HSC數(shù)量并抑制髓系輸出。因此，琥珀酸在體外可強化HSC干性，同時限制髓系分化。

為評估全身性琥珀酸暴露的影響，研究者向小鼠給予DE-Suc。長期處理后，原始造血細(xì)胞群擴大，LT-HSCs、LSK細(xì)胞群以及MPP2—4亞群增加；而下游髓系祖細(xì)胞池減少，常見淋巴系傾向祖細(xì)胞和B細(xì)胞前體數(shù)量增加。骨髓和胸腺中的淋巴生成增強，與骨髓和脾臟中的髓系輸出受抑制形成對比。外周血結(jié)果也證實，淋巴細(xì)胞占優(yōu)，而髓系輸出減弱。這說明琥珀酸介導(dǎo)的造血重塑可限制髓系細(xì)胞，并促進(jìn)淋巴系傾向。

對DE-Suc暴露HSCs進(jìn)行細(xì)胞周期分析發(fā)現(xiàn)，LT-HSC和LSK群體中G0期靜息狀態(tài)以及有絲分裂分布得以保持。研究者進(jìn)一步將來自DE-Suc處理供體的250個FACS純化LT-HSCs與競爭細(xì)胞共同移植至致死劑量照射受體小鼠。結(jié)果顯示，DE-Suc處理供體細(xì)胞增強了外周血重建能力，并增加供體來源短期HSC（short-term HSC，ST-HSC）生成。這些細(xì)胞的髓系偏向分化減弱，在移植后3個月的外周血中，髓系貢獻(xiàn)顯著降低。綜上，琥珀酸在體內(nèi)和體外均可維持LT-HSC干性，同時限制髓系分化。

琥珀酸通過IDH2琥珀酰化降低α-KG水平

轉(zhuǎn)錄分析顯示，叉頭框O（Forkhead Box O，F(xiàn)oxO）信號是琥珀酸介導(dǎo)HSC調(diào)控中最顯著的通路，并通過qPCR得到驗證。然而，敲除FoxO3a并不能取消DE-Suc誘導(dǎo)的髓系抑制作用，提示這一過程不依賴FoxO3a。隨后，研究者開展定量琥珀酰化組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)賴氨酸琥珀酰化顯著富集。免疫沉淀-質(zhì)譜鑒定出161種蛋白中的373個琥珀酰化賴氨酸位點，其中大部分位于線粒體，其次為細(xì)胞質(zhì)和其他細(xì)胞區(qū)室。KEGG分析顯示，這些蛋白主要富集于核心代謝通路。

由于TCA循環(huán)是修飾最顯著的通路，研究者進(jìn)一步聚焦其酶類蛋白。琥珀酰化組圖譜顯示，TCA循環(huán)酶中存在差異性琥珀酰化。流式細(xì)胞術(shù)顯示，DE-Suc處理小鼠LT-HSCs中的IDH2選擇性下調(diào)，而轉(zhuǎn)錄譜未發(fā)生明顯改變；免疫印跡進(jìn)一步證實，cKit+祖細(xì)胞中IDH2耗竭。

在TCA循環(huán)中，琥珀酰輔酶A（succinyl-CoA）向琥珀酸的轉(zhuǎn)化在生理條件下被認(rèn)為是可逆的，而由α-KG生成琥珀酰輔酶A則是不可逆過程。琥珀酰輔酶A豐度在很大程度上決定了賴氨酸琥珀酰化，部分通過非酶促方式發(fā)生。外源性琥珀酸確實可在293T細(xì)胞中誘導(dǎo)顯著的琥珀酰輔酶A積累。DE-Suc增加IDH2上12個賴氨酸位點的琥珀酰化，并通過骨髓細(xì)胞和HEK293細(xì)胞中的親和下拉實驗確認(rèn)其共同作用。

進(jìn)一步實驗顯示，溶酶體抑制劑亮抑酶肽可恢復(fù)DE-Suc處理細(xì)胞中IDH2蛋白豐度和活性，而蛋白酶體抑制劑MG-132不能；同樣，巴佛洛霉素A1和氯喹也能恢復(fù)IDH2降解。這與琥珀酸促進(jìn)溶酶體介導(dǎo)IDH2降解的機制一致。由于IDH2可將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-KG，IDH2耗竭預(yù)期會降低α-KG水平。采用3-NPH衍生化LC-MS/MS檢測后發(fā)現(xiàn)，與對照相比，DE-Suc將培養(yǎng)HSCs中的α-KG降低至25%。因此，琥珀酸驅(qū)動的琥珀酰化可促進(jìn)IDH2降解，并降低α-KG水平。

琥珀酸與α-KG在正常造血中具有拮抗作用

考慮到琥珀酸和α-KG在細(xì)胞命運調(diào)控中的代謝拮抗關(guān)系，研究者分別在體外向LT-HSCs給予二者。結(jié)果與預(yù)期一致：二甲基α-酮戊二酸（dimethyl α-ketoglutarate，DMKG）增加髓系輸出，而琥珀酸可削弱這一效應(yīng)。在體內(nèi)，α-KG顯著減少LT-HSC、ST-HSC、MPP4和LSK細(xì)胞群，與琥珀酸誘導(dǎo)的擴增相反。與此同時，α-KG使骨髓組成向髓系細(xì)胞偏移，而非偏向淋巴系T細(xì)胞和B細(xì)胞，這與既往體外研究中α-KG促進(jìn)髓系分化的作用一致。綜合來看，這些數(shù)據(jù)揭示，在生理條件下，琥珀酸和α-KG在調(diào)控髓系分化方面發(fā)揮相互拮抗的作用。

圖1：琥珀酸通過IDH2琥珀酰化降低α-KG水平，從而限制髓系分化。（a）LT-HSCs與GMPs中的TCA代謝物含量，n=3–4。（b）LT-HSCs培養(yǎng)0、24、48和72 h時的TCA代謝物含量，每個時間點n=3個生物學(xué)重復(fù)，由3–6只小鼠混合獲得。（c）2月齡、10月齡和24月齡小鼠LT-HSCs中的TCA代謝物含量，n=3個生物學(xué)重復(fù)，由3只小鼠混合獲得。 vs. 24月齡，P < 0.05。M表示月齡。（d）DE-Suc、蘋果酸二甲酯（DM-Malate）、檸檬酸三乙酯（TE-Citrate）、富馬酸二甲酯（DM-Fumarate）、順烏頭酸（cis-Aconitate）或異檸檬酸（Isocitrate）（3 mmol/L）處理3 d后對LT-HSCs的影響，n=4–5個生物學(xué)重復(fù)，由6只小鼠混合獲得。（e）DE-Suc在2、4、8 d時間間隔內(nèi)對LT-HSC增殖的影響，n=3–8個生物學(xué)重復(fù)，由6只小鼠混合獲得。（f）DE-Suc處理8 d后髓系細(xì)胞頻率（CD16/32+CD11b+），n=8個生物學(xué)重復(fù)，由6只小鼠混合獲得。（g）DE-Suc ± 4-辛基衣康酸（4-OI）處理后LT-HSC頻率，培養(yǎng)3 d，n=5–6個生物學(xué)重復(fù)，由6只小鼠混合獲得。（h）DE-Suc ± 4-OI處理后髓系細(xì)胞頻率，培養(yǎng)8 d，n=4–5個生物學(xué)重復(fù)，由6只小鼠混合獲得。（i）體內(nèi)DE-Suc處理后的實驗方案和骨髓組成，n=4。（j）移植后外周血中供體來源譜系組成，n=4–5。（k）PBS或DE-Suc處理小鼠cKit+細(xì)胞中琥珀酰化蛋白的質(zhì)譜分析，n=10。（l）上調(diào)琥珀酰化蛋白的KEGG通路。（m）通過流式細(xì)胞術(shù)檢測LT-HSCs中的TCA循環(huán)蛋白水平，每組n=3–5只小鼠。（n）cKit+細(xì)胞中IDH2的Western blot，三次獨立實驗。（o）IDH2琥珀酰化示意圖以及293T細(xì)胞中的Suc-CoA水平，三次獨立實驗。（p）采用抗琥珀酰化抗體進(jìn)行免疫沉淀（IP）后檢測IDH2的Western blot。（q）TCA循環(huán)示意圖，顯示IDH2在α-KG生成中的作用。（r）DE-Suc處理8 d后LT-HSCs中的相對α-KG水平。（s）PBS、DE-Suc或DMKG處理后的髓系細(xì)胞頻率，n=4–7個生物學(xué)重復(fù)，由3只小鼠混合獲得。（t）DMKG處理后LT-HSC、ST-HSC、LSK和MPP2–4細(xì)胞群，n=7–8。（u）骨髓中T細(xì)胞、B細(xì)胞和髓系細(xì)胞頻率，n=4。（v，w）來自野生型（WT）和MllPTD/WT/Runx1Δ/Δ小鼠的骨髓細(xì)胞。（v）cKit+細(xì)胞中的琥珀酸，n=4只小鼠/組。（w）通過Western blot檢測IDH2和賴氨酸琥珀酰化，3次獨立實驗。（x）DMKG處理后的集落形成單位（colony-forming unit，CFU）實驗，n=4。（y）DMKG處理集落中的CD11b-/Gr-1-雙陰性細(xì)胞，n=3–4。（z）5 mmol/L DMKG處理集落的Wright-Giemsa染色。比例尺=5 μm。數(shù)據(jù)以均值±SEM表示。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。

MDS中存在琥珀酸積累和α-KG不足，補充α-KG可促進(jìn)髓系分化

研究者進(jìn)一步在病理性MDS背景中檢驗這一機制。對MllPTD/WT/Runx1Δ/Δ MDS模型cKit+細(xì)胞進(jìn)行代謝物定量后發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞中存在琥珀酸積累和α-KG不足，同時MDS骨髓細(xì)胞中蛋白琥珀酰化升高、IDH2下調(diào)。這提示α-KG不足可能驅(qū)動髓系發(fā)育異常。

藥理學(xué)干預(yù)顯示，DE-Suc不影響CFU形成，也不影響CD11b-/Gr-1-祖細(xì)胞；而DMKG可劑量依賴性削弱克隆形成能力，選擇性降低CD11b-/Gr-1-祖細(xì)胞比例，并增強粒細(xì)胞分化。與野生型細(xì)胞相比，MDS細(xì)胞對DMKG表現(xiàn)出特異性高敏感性，支持其潛在治療價值。這些數(shù)據(jù)提示，在生理和病理背景下，琥珀酸和α-KG共同協(xié)調(diào)HSC髓系分化。盡管α-KG對髓系分化阻滯具有潛在干預(yù)價值，但其細(xì)胞膜通透性較差，因此需要DMKG等類似物。然而，DMKG需要達(dá)到較高毫摩爾濃度才有效，這限制了其臨床應(yīng)用，提示有必要尋找更具臨床可行性的小分子。

Flik生物傳感器篩選發(fā)現(xiàn)紫草素可作為α-KG booster

為監(jiān)測α-KG并篩選可提高α-KG水平的化合物，研究者開發(fā)了一種遺傳編碼熒光傳感器。對PII蛋白家族進(jìn)行系統(tǒng)發(fā)育分析后發(fā)現(xiàn)，其T-loop感應(yīng)結(jié)構(gòu)域高度保守，其中GlnK可通過其獨特的N端延伸序列強烈感知α-KG。分子對接顯示，來自Methanocaldococcus jannaschii的GlnK1可通過Tyr51有利地結(jié)合α-KG，并且在Mg2+-ATP結(jié)合后T-loop發(fā)生緊縮。研究者將環(huán)狀排列YFP（circularly permuted YFP，cpYFP）插入GlnK1的T-loop中，篩選出響應(yīng)幅度超過40%的變體，并通過定向進(jìn)化進(jìn)行優(yōu)化。最終獲得的變體Flik，即α-KG熒光指示器（Fluorescence indicator of α-ketoglutarate），在約435/505 nm處具有激發(fā)峰，在約520 nm處發(fā)射熒光。α-KG結(jié)合可引起約600%的比值變化，在pH 7.4下Kd約為150 μmol/L。Flik能夠選擇性檢測α-KG，而不響應(yīng)核苷酸、糖酵解代謝物、TCA循環(huán)中間產(chǎn)物或Ca2+。與其他cpYFP類傳感器類似，F(xiàn)lik在485 nm處的熒光具有pH敏感性，但其Kd基本不受pH影響。研究者進(jìn)一步構(gòu)建Flik-c，用于校正pH效應(yīng)。

隨后，研究者在HEK293細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)Flik，以研究α-KG動態(tài)變化。DMKG可快速提高Flik比值，但不影響表達(dá)Flik-c的細(xì)胞。通過磷酸酶抑制劑庫篩選，研究者發(fā)現(xiàn)紫草素是一種來源于紫草（Lithospermum erythrorhizon）的生物活性萘醌類化合物，具有抗腫瘤和抗炎活性；它在細(xì)胞質(zhì)和線粒體中均可作為強效α-KG booster。生化實驗和活細(xì)胞成像進(jìn)一步驗證了這一結(jié)果。

紫草素促進(jìn)MDS髓系分化并延長模型生存

在MllPTD/WT/Runx1Δ/Δ細(xì)胞中，紫草素以劑量依賴方式降低CFU數(shù)量，且所需濃度遠(yuǎn)低于DMKG。紫草素還降低CD11b-/Gr-1-雙陰性祖細(xì)胞比例，并促進(jìn)粒細(xì)胞分化。在野生型小鼠中，0.5 mg/kg紫草素減少T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量，但增加紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)量。在MDS小鼠中，紫草素以0.5 mg/kg/day劑量顯著改善生存，該劑量遠(yuǎn)低于DMKG的有效濃度。

進(jìn)一步分析人源樣本發(fā)現(xiàn)，與健康供者相比，MDS患者骨髓單個核細(xì)胞（bone marrow mononuclear cells，BMMNCs）中的IDH2和α-KG水平均顯著降低。將患者來源BMMNCs移植入NOD/SCID-IL2Rc3GS（NSGS）小鼠后，紫草素可降低骨髓和脾臟中的人源MDS細(xì)胞嵌合率，維持體重，顯著降低脾臟重量，并顯著延長生存。紫草素還上調(diào)IDH2表達(dá)并增加α-KG生成，同時不影響體重、淋巴細(xì)胞增殖/凋亡或器官組織學(xué)。上述數(shù)據(jù)提示，紫草素可能是一種潛在的MDS治療候選分子。

圖2：通過Flik生物傳感器篩選獲得的α-KG booster紫草素可促進(jìn)MDS患者來源細(xì)胞的髓系分化并延長生存。（a）Flik和Flik-c的α-KG滴定曲線及傳感器示意圖；cpYFP被插入GlnK1中，n=3次獨立實驗。（b）Flik對α-KG的熒光響應(yīng)與其對其他代謝物的響應(yīng)比較，n=3次獨立實驗。2HG表示2-羥基戊二酸。（c，d）HEK293細(xì)胞經(jīng)0.5 mmol/L DMKG處理后，F(xiàn)lik和Flik-c的熒光圖像（c）及定量結(jié)果（d）。比例尺=10 μm。（e）36種磷酸酶抑制劑對表達(dá)Flik的HEK293細(xì)胞中細(xì)胞質(zhì)或線粒體α-KG水平的影響，并通過Flik-c校正，以熱圖顯示。（f，g）HEK293細(xì)胞經(jīng)2 μmol/L紫草素處理后，F(xiàn)lik和Flik-c的熒光圖像（f）及定量結(jié)果（g）。比例尺=10 μm。（h–k）MDS細(xì)胞和小鼠模型：（h）MllPTD/WT/Runx1Δ/Δ細(xì)胞經(jīng)紫草素處理后的CFU實驗，n=3–4。（i）50 nmol/L紫草素處理集落的Wright-Giemsa染色。比例尺=5 μm。（j）將MllPTD/WT/Runx1Δ/Δ骨髓細(xì)胞移植至CD45.1小鼠后，分別給予對照、DMKG或紫草素處理的實驗設(shè)計。（k）生存曲線，n=10。（l）健康供者和MDS患者BMMNCs中IDH2的Western blot，n=6；3次獨立檢測。（m–t）患者來源BMMNCs在NSGS小鼠中的異種移植實驗：（m）處理方案；（n，o）骨髓和脾臟中的人CD45+嵌合率，n=4–8；（p，q）體重和脾臟重量，n=8；（r）生存曲線，n=7。（s，t）紫草素處理小鼠中TCA循環(huán)酶的Western blot及定量分析。數(shù)據(jù)以均值±SEM表示。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001；N.S.表示無顯著差異。

【貢獻(xiàn)】★★★★★

α-KG和琥珀酸可在胚胎干細(xì)胞和多能干細(xì)胞中調(diào)控干性。本研究進(jìn)一步表明，在HSC中，琥珀酸抑制髓系分化，而α-KG通過影響IDH2這一關(guān)鍵α-KG生成酶的琥珀酰化狀態(tài)促進(jìn)髓系分化。由于LT-HSC數(shù)量有限，琥珀酰輔酶A積累實驗是在293T細(xì)胞中完成的；但研究者通過多種相互獨立的方法，在cKit+細(xì)胞和LT-HSC群體中驗證了IDH2琥珀酰化和降解的功能后果，支持這一級聯(lián)反應(yīng)與造血祖細(xì)胞相關(guān)。

本研究建立了“琥珀酸驅(qū)動IDH2琥珀酰化和降解，導(dǎo)致HSC中α-KG耗竭”的機制。該代謝重塑可能與表觀遺傳調(diào)控相匯合：α-KG是TET家族DNA去甲基化酶和JmjC組蛋白去甲基化酶必需的輔助因子，而琥珀酸可競爭性抑制這兩類酶。因此，MDS HSC中α-KG降低可能參與MDS相關(guān)DNA高甲基化，為髓系分化阻滯提供了一個“代謝—表觀遺傳”解釋框架。

此外，研究者開發(fā)了具有大響應(yīng)幅度、特異性和適宜親和力的Flik生物傳感器，并借此鑒定出紫草素是一種強效α-KG booster，可在體內(nèi)抑制MDS進(jìn)展。紫草素可能通過減弱琥珀酰輔酶A積累或改變酰化調(diào)控機制，降低IDH2琥珀酰化，從而上調(diào)IDH2并保護其免于溶酶體降解。總體來看，本研究揭示了琥珀酸與α-KG之間的代謝拮抗如何調(diào)控正常和病理造血中的髓系分化，并提示通過提升α-KG、恢復(fù)IDH2功能，可能為MDS髓系分化阻滯提供新的干預(yù)思路。

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