Adv Sci丨運動為什么能減輕焦慮？李燕/馬現(xiàn)倉/王崴團隊揭示運動抵御精神應(yīng)激的肌腦軸新機制

焦慮障礙全球發(fā)病率持續(xù)走高，給公共衛(wèi)生帶來嚴峻挑戰(zhàn)。體育鍛煉是安全可靠的非藥物干預(yù)手段，可顯著改善焦慮相關(guān)癥狀，然而運動調(diào)節(jié)情緒、抵御應(yīng)激的分子機制仍未闡明。傳統(tǒng)觀點多將骨骼肌歸為結(jié)構(gòu)與代謝器官，大量研究現(xiàn)已證實骨骼肌兼具內(nèi)分泌屬性，運動時可釋放 肌 因子 介 導(dǎo)全身遠端信號交流，這類分子也是運動產(chǎn)生多重健康益處的關(guān)鍵介質(zhì)。但骨骼肌如何借助運動信號作用于大腦、實現(xiàn)抗焦慮與提升應(yīng)激耐受目前仍尚不清楚。

近日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦科學(xué)研究中心李燕、馬現(xiàn)倉、王崴團隊于Advanced Science在線發(fā)表題為RPLP2 mediates the beneficial effects of exercise on stress resistance through muscle–brain communication的研究論文。該研究證實酸性核糖體蛋白P2（RPLP2）介導(dǎo)一條關(guān)鍵的肌-腦信號軸，骨骼肌分泌的RPLP2能夠打通外周與中樞的信號通訊，進而發(fā)揮抗焦慮功效，揭示了運動提升機體應(yīng)激耐受能力的全新分子機制。

1. 人群隨機對照試驗挖掘血清蛋白，鎖定抗焦慮核心分子 RPLP2

研究團隊首先開展為期 8 周的人群隨機對照試驗，結(jié)果顯示，規(guī)律有氧運動可有效緩解受試者的焦慮癥狀。為探明 介導(dǎo)該 效應(yīng)的關(guān)鍵分子，團隊采集兩組受試者血清進行全蛋白組檢測，共篩選得到 67 個差異表達蛋白。結(jié)合蛋白 - 焦慮評分關(guān)聯(lián)分析與機器學(xué)習(xí)模型逐層篩選，最終鎖定 RPLP2 為核心候選分子。

2. 運動依靠 RPLP2 逆轉(zhuǎn)應(yīng)激造成的焦慮表現(xiàn)與海馬神經(jīng)損傷

隨后團隊通過小鼠運動應(yīng)激模型開展動物驗證。采用 自主跑輪搭配 慢性束縛應(yīng)激（ CIS ）造模，借助高架十字迷宮、明暗 箱兩項經(jīng)典行為學(xué)實驗證實，運動可明顯緩解應(yīng)激誘發(fā)的焦慮樣行為。檢測外周蛋白后發(fā)現(xiàn)，長期束縛壓力會下調(diào)小鼠循環(huán) RPLP2 ，而持續(xù)運動能夠有效逆轉(zhuǎn)這一變化。

研究人員進一步將視線聚焦調(diào)控情緒的核心腦區(qū)海馬，解析神經(jīng)層面內(nèi)在變化。海馬新生神經(jīng)元的增殖、分化是維持情緒穩(wěn)定、抵御壓力的核心生理基礎(chǔ)，而慢性應(yīng)激會嚴重破壞這一過程：抑制海馬神經(jīng)元增殖分化，直接造成海馬神經(jīng)發(fā)生受損。與之相對，運動干預(yù)能夠顯著提升海馬組織內(nèi)RPLP2的表達量，有效修復(fù)應(yīng)激造成的神經(jīng)發(fā)育損傷，恢復(fù)新生神經(jīng)元正常增殖與分化。這提示RPLP2可能是 介導(dǎo)運動 促進海馬神經(jīng)發(fā)生、提升機體抗焦慮能力的關(guān) 鍵分子。

3. 肌肉來源 RPLP2 介導(dǎo)運動 對海馬的保護作用

為追蹤海馬內(nèi)發(fā)揮保護作用的RPLP2源頭，研究設(shè)計多組靶向敲除實驗層層溯源：特異性沉默小鼠海馬齒狀回RPLP2后，新生神經(jīng)元生成受阻、小鼠出現(xiàn)明顯焦慮；有趣的是運動無法逆轉(zhuǎn)海馬RPLP2的基因下調(diào)，卻能補足腦內(nèi)蛋白水平實現(xiàn)修復(fù)。多組織檢測顯示骨骼肌RPLP2本底表達最高，且在運動誘導(dǎo)下蛋白表達顯著升高。后續(xù)海馬+ 肌肉雙 位點敲除與蛋白示蹤實驗證實：骨骼肌分泌的RPLP2可進入循環(huán)抵達海馬，是運動發(fā)揮神經(jīng)保護、抵抗焦慮不可或缺 的肌腦信號分子 。

4. RPLP2 通過調(diào)控核糖體動力學(xué)與轉(zhuǎn)錄程序促進神經(jīng)發(fā)生

進一步借助體外細胞與 轉(zhuǎn)錄組實驗 探索其內(nèi)在分子機制：體外細胞實驗顯示，肌肉分泌的 RPLP2 可直接整合入神經(jīng)干細胞核糖體，加速核糖體大小亞基組裝、促進核糖體向樹突轉(zhuǎn)運，提升新生蛋白合成，進而推動神經(jīng)干細胞增殖分化。 轉(zhuǎn)錄組 分析篩選出 1 08 個受 RPLP2 雙向調(diào)控的關(guān)鍵基因，富集于離子結(jié)合、胞外基質(zhì)與神經(jīng)元發(fā)育通路，調(diào)控軸突、樹突及突觸可塑性相關(guān)程序。綜上， RPLP2 通過重塑核糖體動態(tài)與神經(jīng)發(fā)育轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)，驅(qū)動神經(jīng)干細胞成熟。

5. 外源 RPLP2 可復(fù) 刻運動 對新生神經(jīng)元的可塑性提升與抗焦慮作用

最后研究團隊進行了小鼠驗證實驗：靜脈補充重組 RPLP2 能夠復(fù) 刻運動 的神經(jīng)保護效果，修復(fù)應(yīng)激造成的海馬神經(jīng)損傷，優(yōu)化新生神經(jīng)元突觸與電生理功能，顯著減輕小鼠焦慮表現(xiàn)，證明循環(huán) RPLP2 可獨立提升應(yīng)激耐受。

綜合人群隊列、動物體內(nèi)與體外細胞多層實驗結(jié)果 證實： 運動可升高外周 RPLP2 ，蛋白含量與焦慮程度負相關(guān)。 骨骼肌釋放 RPLP2 經(jīng)外周循環(huán)抵達海馬，調(diào)控核糖體生成、助力神經(jīng)發(fā)育。外源補充 RPLP2 可復(fù) 刻運動抗 焦慮效果。提出 一條全新骨骼肌 - 大腦 信號 通路，為各類焦慮情緒、應(yīng)激相關(guān)障礙提供了非藥物干預(yù)新靶點

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦科學(xué)研究中心 李燕 ，精神科 馬現(xiàn)倉 ， 王崴 為論文的共同通訊作者，在讀博士生 羅珮語 、研究助理 武薇、 研究助理 彭歡、 在讀博士生 賀丹 為共同第一作者。 感謝 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 精神科賈敏，馬青艷，楊再，范雅娟在樣本收集方面的協(xié)助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.76479

制版人：十一

學(xué)術(shù)合作組織

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