北京
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在人類與病毒的長期博弈中，宿主細胞進化出了一種猛烈的防御機制——由Gasdermin（GSDM）蛋白家族介導的“細胞焦亡（Pyroptosis）”。當細胞感知到危險時，GSDM蛋白會被激活并在細胞膜上打孔，導致細胞破裂死亡，同時釋放大量炎癥因子以警告免疫系統。
但這一機制卻并未被抗病毒治療有效利用，因為不受控制的GSDM激活往往是有害的，例如在新冠病毒（SARS-CoV-2）或甲型流感病毒（IAV）感染中，過度的細胞焦亡會引發嚴重的全身性炎癥風暴和組織損傷。
那么有什么方法可以精準地僅在被病毒感染的細胞中觸發細胞焦亡嗎？
今日，《細胞》雜志發表了來自軍事科學院軍事醫學研究院和中國醫學科學院團隊的論文，研究者們開發了一種名為病毒蛋白酶啟動的細胞裂解性死亡激活劑（VIDA）的通用抗病毒mRNA療法平臺，該平臺通過特異性識別病毒生命周期中的核心蛋白酶，精準誘導受感染細胞“自殺”并激活局部免疫，顛覆了傳統抗病毒藥物依賴抑制病毒復制的單一機制，實現了一種高度安全且模塊化的“殺傷與警報（Kill-and-alert）”廣譜抗病毒新范式。
正常情況下，Gasdermin D（GSDMD）蛋白由宿主的caspase酶切割激活，釋放出具有膜打孔能力的N端片段（GSDMD?NT），從而導致細胞膜破裂、細胞死亡。
研究者將其天然切割位點替換為特定病毒蛋白酶（如甲型肝炎病毒HAV 3C蛋白酶）的識別序列，使其可以在未感染時完全靜默，病毒感染后則被精準激活，釋放GSDMD?NT引發焦亡，同時拉響免疫警報，激活DC、NK、T細胞等抗病毒網絡。這就是研究者所說的“殺傷與警報”。
多組學測序表明，在未感染的健康細胞中，VIDA處于完全靜默狀態，不會引起宿主轉錄組或蛋白質組的異常波動。在小鼠體內連續8天注射VIDA mRNA-LNP，小鼠的肝功能（ALT/AST）、體重及各項血液學指標均保持正常，無任何組織損傷。
接下來，研究者在經典的Ifnar1-/-小鼠甲型肝炎病毒（HAV）感染模型中測試了VIDA的抗病毒效果。實驗結果顯示，小鼠感染后當天接受治療，相較對照組糞便中HAV RNA水平大幅下降了約100倍，肝臟中幾乎檢測不到病毒RNA陽性細胞，且肝臟轉氨酶（ALT/AST）水平被完美控制在生理范圍內；即使在感染確立后的第四天開始治療，VIDA仍能表現出強效的抗病毒和肝臟保護作用。
研究者還將切割位點分別替換為寨卡病毒（ZIKV）的NS2B3蛋白酶和新冠病毒的NSP5主蛋白酶的識別序列，均能誘導相應感染細胞的特異性死亡、削減病毒載量，證實了VIDA平臺的通用性。
鑒于病毒的自我進化非常快，研究者也引入了生成式AI對VIDA設計進行優化。以新冠病毒為例，AI設計的全新序列大幅提升了酶促轉化率，對病毒抑制超過90%，展現出了比野生型序列更好的抗病毒效力。
VIDA平臺的高度可編程性和模塊化特征，面對未來可能爆發的未知新型病毒威脅非常有優勢，只需將新病毒的蛋白酶切割序列插入VIDA骨架，就能夠在極短時間內開發出靶向該病毒的mRNA藥物，甚至可以將多個不同病毒的切割位點串聯，制成能夠抵抗多重感染或防止病毒突變逃逸的“多特異性”療法。
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參考資料：
[1]Li L, Yan XL, Wang HY, et al. Viral protease-initiated lytic cell death as a universal antiviral mRNA therapy. Cell. 2026;189:1-15. doi:10.1016/j.cell.2026.06.031
本文作者丨代絲雨
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