上海
題圖 | Pixabay
撰文 | 宋文法
骨關節炎（OA），是全球最常見的退行性關節疾病，其發病率和致殘率持續攀升，給社會帶來沉重負擔。然而，現有臨床藥物和手術僅能緩解癥狀，缺乏針對疾病核心發病機制的治療手段。近年來，OA逐漸被認識為一種代謝性疾病，約40%的OA患者存在代謝異常。然而，尚不清楚驅動OA發生的代謝機制。
亞油酸（LA），是日常飲食中含量最多的多不飽和必需脂肪酸，主要存在于紅花籽油、核桃油、葵花籽油、橄欖油等食用植物油中。具有雙重生理作用：既是細胞膜脂質合成原料，過量蓄積時又會生成氧化脂質，破壞細胞穩態。既往研究已發現OA患者體內亞油酸水平顯著升高，但仍不清楚其調控OA的分子機制。
2026年7月8日，華中科技大學同濟醫學院研究團隊在"Nature Communications"期刊上發表了一篇題為" Linoleic acid accelerates osteoarthritis progression in male rats by targeting iron-sulfur clusters to drive ferroptosis in chondrocytes "的研究論文。
研究顯示，飲食中最豐富的必需脂肪酸亞油酸，通過直接結合線粒體鐵硫簇組裝酶ISCU，誘導軟骨細胞鐵死亡，驅動骨關節炎發生發展，并提出適度運動聯合ISCU治療，可有效延緩骨關節炎進展。
這項研究首次從代謝角度證實，亞油酸是誘發骨關節炎的關鍵風險脂肪酸，ISCU是極具潛力的骨關節炎治療靶點，為開發OA治療策略提供了理論基礎。
圖源：參考文獻
在這項研究中，研究團隊首先分析了人類臨床數據和大鼠模型，結果發現，不管是人類還是大鼠，在OA患者體內，亞油酸水平均顯著升高，且關節液中水平更高。這提示，亞油酸的積累與OA的發生發展密切相關。
進一步體外實驗證實，亞油酸不僅能在體外誘導軟骨細胞鐵死亡，還能在體內促進OA發生發展。
機制上，亞油酸直接結合線粒體鐵硫簇組裝酶ISCU，誘導其發生自噬性降解，進而抑制線粒體內鐵硫簇的合成，鐵硫簇的減少導致細胞內游離亞鐵離子釋放增加，持續激活鐵調控蛋白IRP1，最終驅動軟骨細胞發生鐵死亡。
值得注意的是，亞油酸誘導的鐵死亡不依賴經典ACSL4通路，揭示了脂肪酸代謝與鐵穩態之間的全新關聯。
干預實驗證實，僅鐵死亡抑制劑可完全逆轉亞油酸造成的軟骨細胞死亡，這證明鐵死亡是亞油酸導致軟骨損傷的主要死亡方式。
基于此，研究團隊提出了靶向補充ISCU的治療策略，在大鼠體內，通過AAV載體過表達ISCU，或補充重組ISCU蛋白，均可有效恢復鐵硫簇合成，抑制IRP1激活，阻斷亞油酸誘導的軟骨細胞鐵死亡，顯著緩解骨關節炎進展，表明提升ISCU是有效的骨關節炎治療手段。
研究機制圖（圖源：參考文獻）
最后，研究團隊還發現，適度運動能有效降低體內亞油酸水平，但運動本身無法逆轉ISCU水平和鐵死亡進程。因此，將運動聯合ISCU治療，可產生協同增效作用，提示運動聯合ISCU治療是OA的潛在治療策略。
綜上，這項研究從代謝角度揭示了骨關節炎全新發病機制，證實亞油酸是誘發骨關節炎的關鍵風險脂肪酸，并提出運動聯合ISCU治療策略，為開發OA治療策略提供了理論依據。
參考文獻：
https://doi.org/10.1038/s41467-026-75513-8
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