Cell重磅綜述：阿爾茨海默病最新研究進展——從分子機制到治療策略

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作為最常見的神經退行性疾病，是全球癡呆癥的主要病因，也是日益嚴重的全球健康危機。目前我們已知，其標志性的淀粉樣蛋白斑塊和神經纖維纏結（NFT）伴隨著一系列復雜的病理變化，最終導致神經退行性變和大腦認知功能下降。

最近幾年，阿爾茨海默病領域迎來了一系列重磅突破——首個能減緩疾病進展的疾病修飾療法獲批上市、血檢早篩準確率超 90%、最大風險基因作用機制被破解……

近日，圣路易斯華盛頓大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Recent advances in Alzheimer’s disease: From molecular mechanisms to therapeutic strategies 的綜述論文。

該綜述論文系統總結了阿爾茨海默病在病理機制和治療策略方面的最新研究進展，重點介紹了APOE 生物學、神經免疫學、生物標志物發現以及新型疾病修飾療法的初步應用成果。這些重要發現正在徹底改變阿爾茨海默病的診斷與治療方式，為未來實現阿爾茨海默病不僅可治而且可防，帶來了希望。

過去五年中，研究人員在阿爾茨海默病（AD）的發病機制、診斷以及治療方面的理解取得了令人矚目的進展。關鍵突破包括：在臨床研究和診斷中引入了高靈敏度和特異性的生物標志物；首次推出可改變疾病進程的療法；發現載脂蛋白 E（APOE）中的罕見保護性變異，從而推動了對 APOE 調控阿爾茨海默病風險作用機制的理解；以及認識到不僅先天免疫系統，而且適應性免疫系統在阿爾茨海默病相關病理過程中促進神經炎癥和神經退行性變方面的重要作用。

該綜述論文系統性總結了上述及其他近期進展，它們正在重塑我們對阿爾茨海默病發病機制的認識，并改變臨床診斷與治療的范式。

病理機制

β-淀粉樣蛋白（Aβ）

大腦代謝會產生一種叫 β-淀粉樣蛋白（Aβ）的蛋白質，正常情況會它們會被及時清理。但如果生成太多、清不掉，就會聚成斑塊堵在神經元之間。

最新研究已明確：Aβ 異常早在認知癥狀出現前 20 年就會發生，是所有阿爾茨海默病的共同起點——不管是罕見的家族遺傳性阿爾茨海默病，還是常見的散發性晚發阿爾茨海默病，都是如此。

tau 蛋白

神經元里本來就有這種名為 tau 的“腳手架蛋白”，負責維持細胞形態、運輸營養。但阿爾茨海默病患者體內的 tau 蛋白會發生過度磷酸化修飾，纏成一團亂麻，也就是神經原纖維纏結（NFT），直接導致神經元死亡。它的擴散路徑和認知下降幾乎完全同步：從內嗅皮層到海馬再到新皮層，tau 蛋白越多，記憶力、認知力下降越快。

APOE

如果把大腦比作小區，APOE 就是負責運脂肪、清垃圾的“搬運工”，它有 3 個版本——

• APOE2 是“模范員工”：能降低阿爾茨海默病風險，攜帶該版本的人發病更晚；

• APOE3 是大多數人的“普通版”；

• APOE4 則是“風險版本”：不僅會拖慢對 Aβ 的清理，還會加重神經炎癥、損傷腦血管。

攜帶 1 個 APOE4 拷貝，阿爾茨海默病風險升高 4.6 倍；攜帶 2 個拷貝，風險直接飆升 25 倍。例如，曾有一個引起廣泛關注的案例——一位攜帶早發阿爾茨海默病致病突變（PSEN1 E280A）的患者，正常情況下，他應該在 30-40 歲時表現出認知功能衰退，然而，他同時攜帶了 APOE3 R136S 突變，導致其發病年齡晚了近 30 年——他的大腦中積累了大量 Aβ 斑塊，卻幾乎沒有 tau 蛋白病理，這給阿爾茨海默病的防治指明了方向。

除此之外，50% 的阿爾茨海默病患者大腦內還會合并 TDP-43、α-突觸核蛋白（α--Syn）等其他異常蛋白堆積，相當于“雪上加霜”，會讓認知下降速度翻倍，這也是未來需要聯合治療的重要原因。

免疫系統

大量證據表明，免疫系統在阿爾茨海默病風險和病理形成中發揮著關鍵作用，從發現與免疫相關的阿爾茨海默病風險基因，到在具有阿爾茨海默病相關病理的動物模型中調控免疫功能，再到目前可用于治療阿爾茨海默病的新免疫療法。研究人員對免疫系統在阿爾茨海默病中作用的理解不斷更新，包括對先天免疫應答靶向淀粉樣蛋白和 tau 蛋白病理機制的更深入認識，以及關于適應性免疫應答重要性的新證據。

睡眠與晝夜節律功能

由于睡眠障礙與阿爾茨海默病之間存在關聯，長期以來睡眠被認為與阿爾茨海默病的病理過程密切相關。晝夜節律機制通過 24 小時生物鐘協調生理功能，以優化包括睡眠-覺醒狀態在內的各項機能。這種關系似乎是雙向的：睡眠和晝夜節律紊亂會加重阿爾茨海默病的病理進程，而阿爾茨海默病的病理變化也會損害睡眠和晝夜節律功能。

先天性和適應性免疫反應調控阿爾茨海默病病理的選擇機制

生物標志物

過去阿爾茨海默病診斷難：要么靠量表（主觀、易漏診）、要么做PET（昂貴、有輻射），這導致很多患者確診時已經是中晚期。但現在，生物標志物的突破徹底改變了這個局面：

給阿爾茨海默病裝上“進度條”：研究人員已經摸清了阿爾茨海默病生物標志物的變化順序——

• 最早出現異常的是血液/腦脊液里的 Aβ 相關指標（癥狀前 20 年）；

• 緊接著是反映星形膠質細胞激活的 GFAP 升高（癥狀前 14 年左右）；

• 之后是 tau 相關磷酸化指標異常（癥狀前 6-10 年）；

• 最后才出現腦萎縮、認知下降。

這些生物標志物的出現，相當于我們可以提前十幾年預判阿爾茨海默病的發病風險，完全不用等出現了認知下降才去檢查。

血檢早篩已經落地：過去要測腦脊液（扎腰椎）才能查的指標，現在抽一管血就能測。其中 p-tau217 的血檢準確率高達 92.9%，和昂貴的 PET、有創的腦脊液檢測幾乎一致。2025 年 FDA 已經批準了首個阿爾茨海默病的血液檢測產品，未來在社區醫院就能做早篩。

分層治療更精準：例如 tau PET 能直觀看到大腦內 tau 蛋白的分布，最新臨床試驗發現：tau 蛋白負荷太高的中晚期患者用抗 Aβ 單抗藥幾乎無效，只有早期患者獲益明顯。這也讓治療不再“一刀切”，更精準。

當前及新興的阿爾茨海默病生物標志物

治療

隨著首個疾病修飾療法的出現，阿爾茨海默病的治療已邁入一個新時代。盡管目前的臨床獲益尚不顯著，但這標志著重大進展，并為開發更有效的抗淀粉樣蛋白藥物以及針對其他阿爾茨海默病病理機制的聯合療法鋪平了道路，有望進一步改善臨床療效。

已上市的 2 款抗 Aβ 單抗

1、侖卡奈單抗（Lecanemab）：2023 年獲得美國 FDA 批準上市，靶向毒性最強的 Aβ 蛋白。臨床試驗顯示，輕度阿爾茨海默病患者用藥 18 個月后，認知下降速度減慢 30%，還能同時減慢 tau 蛋白病理和神經炎癥的進展。

2、多奈單抗（Donanemab）：2024 年獲得美國 FDA 批準上市，靶向并清除斑塊里的焦谷氨酸修飾的 Aβ。80% 的患者用藥后大腦內 Aβ 轉陰，同樣能減慢 30% 的認知下降，部分患者甚至可以實現 Aβ “清零”

但這類藥物有個常見副作用——ARIA（淀粉樣蛋白相關影像異常），大多是輕微的腦水腫或微出血，通過調整給藥劑量、篩選合適人群（比如 APOE4 純合子要謹慎監測），風險可以大幅降低。

在研的重磅新療法

抗 tau 蛋白藥物：目前已經有靶向 tau 蛋白微管結合區的單抗進入 3 期臨床試驗，還有反義寡核苷酸（ASO）能直接降低腦內 tau 的表達，初步結果顯示可減少 tau 沉積，是繼抗 Aβ 之后的下一個核心靶點。

APOE 靶向療法：例如給攜帶 APOE4 純合子的患者大腦內注射 AAV 遞送的 APOE2，中期數據顯示能顯著升高腦內保護性 APOE 水平；還有小分子藥物能阻止 APOE4 和 Aβ 結合，阻斷其毒性作用。

免疫調控療法：過去認為阿爾茨海默病只是“蛋白病”，但現在發現，免疫系統也深度參與：T 細胞會浸潤大腦加重 tau 蛋白相關神經損傷，小膠質細胞功能異常會加速 Aβ 堆積。目前低劑量 IL-2、鼻噴抗 CD3 抗體等免疫調控療法已經進入臨床試驗，初步顯示出減輕神經炎癥的效果。

前沿細胞療法：還有研究團隊開發了 CAR-巨噬細胞、CAR-星形膠質細胞，專門“吃掉”腦內的 Aβ 斑塊，在動物實驗中展現了有潛力的治療效果，未來有望成為長效治療手段。

在阿爾茨海默病的治療中，目前的核心共識是——治療越早越好！ 現在已經有臨床試驗在給“只有 Aβ 沉積、還沒出現認知下降”的人群用藥，未來阿爾茨海默病的一級預防（完全阻止發病）很可能成為現實。

阿爾茨海默病的疾病修飾療法

雖然，目前阿爾茨海默病還無法治愈，但現有證據已經給了我們明確的預防方向——

1、高危人群早篩：如果有阿爾茨海默病家族史、攜帶 APOE4 基因、長期睡眠差、40 歲后記憶力明顯下降，盡早去做血檢或 PET 篩查，早發現早用藥，效果遠好于中晚期。

2、管好睡眠：研究發現，睡眠不足會讓大腦內 Aβ 和 tau 水平升高，睡眠質量差的人患阿爾茨海默病的風險高 30%，尤其是有阻塞性睡眠呼吸暫停的人，及時治療能顯著降低風險。

3、控好血脂+健康生活：雖然降血脂藥物沒有明確治療阿爾茨海默病的效果，但研究發現低密度脂蛋白膽固醇低于 70mg/dL 的人，阿爾茨海默病風險更低。另外，地中海飲食、每周 150 分鐘中等強度運動、以及多社交多學習，都能降低阿爾茨海默病的發病風險。

未來展望

阿爾茨海默病（AD）研究正站在一場革命的邊緣，這場革命得益于數十年來對其復雜病理機制的深入探索。近年來，關于載脂蛋白 E（APOE）在調控 β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau 蛋白、脂質代謝以及神經炎癥等方面對阿爾茨海默病風險影響的核心作用，以及其它功能的新發現，不僅凸顯了阿爾茨海默病病理的復雜性，也揭示了新的治療干預機會。研究人員對神經炎癥在阿爾茨海默病中作用的更廣泛認識，進一步強調了免疫系統在塑造阿爾茨海默病病理過程中的關鍵角色，并提示免疫調控療法可能在阿爾茨海默病治療中具有潛在價值。這些及其他進展將為未來開發靶向性和聯合性療法奠定基礎，以全面應對阿爾茨海默病的各類病理變化。

然而，研究人員在阿爾茨海默病病理生物學的理解方面仍存在若干關鍵空白，持續阻礙著阿爾茨海默病的最佳治療，包括：1）明確淀粉樣蛋白病理觸發 tau 蛋白病理及神經元功能障礙的臨界點；2）闡明 tau 蛋白傳播及其毒性的機制。3）闡明免疫系統與淀粉樣蛋白和 tau 蛋白病理相互作用的復雜且有時相互矛盾的方式，以調控疾病進展；4）確定脂質穩態失衡、血腦屏障功能障礙、睡眠紊亂和晝夜節律失調等協同病理在多大程度上可作為增強阿爾茨海默病治療效果的靶點。利用模擬阿爾茨海默病病理不同方面的轉基因小鼠模型，并結合臨床試驗以及攜帶罕見阿爾茨海默病抗性因素個體的觀察結果，有望為這些重要問題提供深入見解。

隨著高靈敏度和特異性的生物標志物的出現，現已對阿爾茨海默病病理連續體有了深入理解，并能在癥狀出現前數十年識別出因阿爾茨海默病而面臨認知衰退風險的個體。這促使阿爾茨海默病的診斷框架得以擴展，將病理生物標志物與臨床綜合征相結合，目前已通過優化臨床試驗加速了治療藥物的研發。隨著生物標志物的不斷改進，現有數據表明，不僅能夠預測一個人是否會患上阿爾茨海默病相關的認知障礙，還能預測其可能發病的時間，從而為高度精準的二級預防打開大門。迄今為止，臨床試驗已成功開發出抗淀粉樣蛋白免疫療法，可有效延緩認知功能下降，同時靶向淀粉樣蛋白、tau 蛋白、免疫系統及其他病理機制的更多有前景的治療手段也正在涌現。盡管目前抗淀粉樣蛋白免疫療法仍受限于淀粉樣蛋白相關成像反應（ARIA）的風險，但隨著對 ARIA 機制研究的深入，未來有望通過改良現有療法來降低這一嚴重不良事件的發生率，從而推動該類療法的廣泛應用。

總的來說，高精度生物標志物、對阿爾茨海默病病理生物學的深入理解以及疾病修飾療法的進步，推動了阿爾茨海默病治療模式從癥狀管理向疾病修飾治療轉變。這些令人振奮的發展有望實現阿爾茨海默病不僅可治療而且可預防的未來，從而顯著減輕全球癡呆癥的負擔。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00655-0