Nature?|?TROP2——結(jié)直腸癌的致命弱點(diǎn)與治療新靶點(diǎn)

撰文|咸姐

作為全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，結(jié)直腸癌的高致死率主要源于其診斷時(shí)已存在的播散性腫瘤細(xì)胞以及現(xiàn)有系統(tǒng)治療手段的療效瓶頸。對(duì)于占病例總數(shù)約90%的微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌，標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍以5-氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康（FOLFIRI）或奧沙利鉑（FOLFOX）等細(xì)胞毒性藥物為基礎(chǔ)，盡管聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體或表皮生長(zhǎng)因子受體的靶向藥物可提升部分臨床獲益，但這些組合療法獲批已逾十年，IV期患者5年總生存率仍停滯在12%左右，凸顯了開(kāi)發(fā)新型治療策略的迫切性【1】。近年來(lái)，腫瘤細(xì)胞狀態(tài)異質(zhì)性與可塑性被確認(rèn)為驅(qū)動(dòng)治療抵抗和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的核心生物學(xué)過(guò)程。分子分型研究揭示，預(yù)后極差的結(jié)直腸癌亞型（如鋸齒狀通路相關(guān)腫瘤、共識(shí)分子亞型中的iCMS3亞型及通路衍生亞型PDS3）普遍呈現(xiàn)WNT信號(hào)通路活性低下的特征，這與傳統(tǒng)觀念中WNT信號(hào)亢進(jìn)驅(qū)動(dòng)腸道干細(xì)胞轉(zhuǎn)化的經(jīng)典模型形成鮮明對(duì)照【2,3】。與此同時(shí)，癌癥干細(xì)胞（CSC）理論經(jīng)歷了重要修正：雖然LGR5標(biāo)記的成人腸道干細(xì)胞被確立為多數(shù)CRC的起源細(xì)胞和維持腫瘤生長(zhǎng)的功能干細(xì)胞，但近年研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移播散和化療耐藥過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞可發(fā)生狀態(tài)轉(zhuǎn)換，出現(xiàn)一類WNT低表達(dá)、兼具胎兒樣發(fā)育程序和高復(fù)發(fā)細(xì)胞（HRC）特征的細(xì)胞群體，這些細(xì)胞不依賴LGR5卻具有強(qiáng)大的轉(zhuǎn)移起始能力和治療耐受性【5】。這種細(xì)胞狀態(tài)的可逆轉(zhuǎn)變，使得單一靶向LGR5陽(yáng)性干細(xì)胞難以根除腫瘤，而針對(duì)驅(qū)動(dòng)不良預(yù)后的可塑性細(xì)胞狀態(tài)的治療策略尚屬空白。

在此背景下，跨膜糖蛋白TROP2（由TACSTD2基因編碼）引起了研究者的關(guān)注——該蛋白在多種上皮癌中高表達(dá)而正常成人組織中幾乎缺失，且已成功開(kāi)發(fā)為抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的靶點(diǎn)，如sacituzumab govitecan（SG）在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中已獲批準(zhǔn)【6】。然而，TROP2在CRC中的病理生理功能、其與特定不良預(yù)后細(xì)胞狀態(tài)的關(guān)聯(lián)，以及能否通過(guò)靶向TROP2動(dòng)態(tài)干預(yù)化療誘導(dǎo)的細(xì)胞狀態(tài)重塑，此前均未得到系統(tǒng)闡明。

近日，來(lái)自德國(guó)海德堡干細(xì)胞技術(shù)與實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)研究所的Rene Jackstadt團(tuán)隊(duì)在Nature上在線發(fā)表題為TROP2 targeting reveals therapy-driven cell state dynamics in colorectal cancer的文章，揭示TROP2是預(yù)后不良CRC的標(biāo)志物，標(biāo)記與轉(zhuǎn)移和耐藥相關(guān)的WNT低活性、胎兒樣腫瘤細(xì)胞狀態(tài)，而TROP2陽(yáng)性細(xì)胞具有背景依賴的干細(xì)胞特性和轉(zhuǎn)移起始能力。利用TROP2靶向ADC進(jìn)行治療，可選擇性清除這些細(xì)胞并重塑腫瘤細(xì)胞狀態(tài)組成。雖然傳統(tǒng)化療會(huì)誘導(dǎo)TROP2表達(dá)，但聯(lián)合化療與TROP2靶向治療在患者來(lái)源模型中增強(qiáng)了抗腫瘤療效。這些發(fā)現(xiàn)共同確認(rèn)TROP2為CRC的治療脆弱點(diǎn)，證實(shí)靶向腫瘤細(xì)胞狀態(tài)有助于提高療效并克服晚期耐藥。

通過(guò)對(duì)公共數(shù)據(jù)分析，本文研究人員發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典WNT信號(hào)靶基因和干細(xì)胞標(biāo)志物（LGR5、ASCL2、AXIN2）高表達(dá)與較好的無(wú)復(fù)發(fā)生存相關(guān)，而胎兒樣基因標(biāo)簽中TACSTD2（編碼TROP2）和SPP1的高表達(dá)則與較短生存及腫瘤晚期分期正相關(guān)，由于SPP1主要在間質(zhì)表達(dá)，本研究聚焦于上皮跨膜蛋白TROP2。在一項(xiàng)包含246例患者的病例對(duì)照研究中，TROP2高表達(dá)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，同時(shí)在1336例公共隊(duì)列及局部晚期（UICC II期）患者中均證實(shí)其與更短的無(wú)病生存期相關(guān)，且在不良預(yù)后亞型iCMS3和PDS3中TACSTD2升高而LGR5降低。單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)兩個(gè)高表達(dá)TACSTD2的獨(dú)特簇——分別富集上皮HRC和胎兒樣細(xì)胞，且TACSTD2與LGR5在細(xì)胞層面呈現(xiàn)明顯的互斥分布，僅少數(shù)細(xì)胞雙陽(yáng)性。利用基因工程小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，從良性腺瘤到侵襲性癌再到高度轉(zhuǎn)移性癌的逐步進(jìn)展過(guò)程中，TROP2隨癌基因負(fù)荷增加而逐步上升，而Lgr5和胎兒樣標(biāo)志物無(wú)此趨勢(shì)，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組也證實(shí)了Tacstd2、Lgr5和Emp1各自標(biāo)記獨(dú)立細(xì)胞群體，且Tacstd2與胎兒樣程序相關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果證明TROP2定義了人類和小鼠CRC中與不良預(yù)后相關(guān)的特定細(xì)胞狀態(tài)。

隨后，研究人員探究了TROP2 + 細(xì)胞在癌癥干性——一項(xiàng)與不良預(yù)后密切相關(guān)的特征——中的功能作用。分選后培養(yǎng)顯示TROP2 + 細(xì)胞在多數(shù)模型中克隆形成能力增強(qiáng)，但在WNT/LGR5高表達(dá)（LGR5/WNT hi ）的模型中無(wú)此優(yōu)勢(shì)，而LGR5/WNT hi 細(xì)胞則顯示更高接種效率。體內(nèi)極限稀釋移植實(shí)驗(yàn)表明，TROP2 + 細(xì)胞僅在WNT低表達(dá)（WNT low ）模型中增強(qiáng)腫瘤起始能力，且無(wú)論哪種腫瘤類型，TROP2 + 細(xì)胞群體均能在一定時(shí)間后通過(guò)細(xì)胞可塑性得以恢復(fù)。與此同時(shí)，研究人員還評(píng)估了LGR5 + 細(xì)胞的干細(xì)胞能力，發(fā)現(xiàn)LGR5 + 細(xì)胞僅在Apc缺陷的WNT高活性模型中具有克隆優(yōu)勢(shì)，而在WNT低活性的細(xì)胞中敲除Apc以激活WNT信號(hào)后可重現(xiàn)克隆優(yōu)勢(shì)。體內(nèi)連續(xù)移植實(shí)驗(yàn)也出相同結(jié)論。由此表明LGR5主要標(biāo)記WNT高活性（Apc缺陷型）CRC中的CSC，而TROP2 + 細(xì)胞則在WNT信號(hào)低下（Apc野生型）CRC中具有類干細(xì)胞的腫瘤起始能力。此外，研究結(jié)果還顯示，TROP2 + 細(xì)胞在轉(zhuǎn)移起始階段即已存在，且無(wú)論WNT信號(hào)強(qiáng)弱，其轉(zhuǎn)移能力均顯著高于TROP2 - 細(xì)胞；LGR5/TROP2雙陽(yáng)性細(xì)胞形成宏轉(zhuǎn)移的能力最強(qiáng)，提示TROP2是轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞的重要標(biāo)志物。值得注意的是，所有成功形成的轉(zhuǎn)移灶在生長(zhǎng)過(guò)程中均迅速恢復(fù)了平衡的細(xì)胞狀態(tài)組成，即重新出現(xiàn)了LGR5 + 和TROP2 + 細(xì)胞共存的局面，充分體現(xiàn)了CRC細(xì)胞的高度可塑性。

上述研究結(jié)果表明，表達(dá)TROP2的細(xì)胞與臨床預(yù)后不良的腫瘤細(xì)胞群體相關(guān)。因此，靶向這些細(xì)胞具有高度的臨床相關(guān)性。為此，研究人員試圖在CRC中靶向TROP2表達(dá)細(xì)胞。利用患者來(lái)源CRC類器官（PDO）及其異種移植模型（PDOX），研究人員發(fā)現(xiàn)TROP2靶向ADC——SG治療帶來(lái)的生存獲益呈TROP2表達(dá)依賴性，且伴隨表面TROP2蛋白水平降低。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，SG治療與高復(fù)發(fā)樣和胎兒樣特征顯著減少、LGR5腸道干細(xì)胞特征增加密切相關(guān)。體內(nèi)與體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，靶向TROP2不僅直接殺傷陽(yáng)性細(xì)胞，更誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞狀態(tài)發(fā)生可逆性重塑，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞從TROP2/胎兒樣/高復(fù)發(fā)狀態(tài)向LGR5/腸道干細(xì)胞狀態(tài)偏移。

進(jìn)一步地，研究人員發(fā)現(xiàn)，化療（FOLFIRI）可特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中TROP2表達(dá)上調(diào)及胎兒樣標(biāo)志物升高，同時(shí)下調(diào)LGR5，該效應(yīng)在正常組織中不存在且具有可塑性。更重要的是，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，化療是直接誘導(dǎo)而非選擇性富集TROP2陽(yáng)性細(xì)胞。此外，化療可驅(qū)動(dòng)細(xì)胞從LGR5/WNT狀態(tài)向TROP2/胎兒樣狀態(tài)偏移，撤藥后可逆。這為化療聯(lián)合TROP2靶向治療提供了理論基礎(chǔ)?；诖税l(fā)現(xiàn)，研究人員在一系列PDO中證實(shí)，F(xiàn)OLFIRI或FOLFOX標(biāo)準(zhǔn)化療方案均能顯著上調(diào)TROP2表達(dá)，而SG單藥或聯(lián)合化療均可有效降低表面TROP2陽(yáng)性細(xì)胞的比例。在PDOX模型中，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合SG較單藥顯著延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期，且對(duì)早期及已建立的轉(zhuǎn)移灶均有效。另一種ADC藥物Sac-TMT聯(lián)合化療同樣延緩腫瘤生長(zhǎng)且無(wú)顯著毒性。這些實(shí)驗(yàn)共同支持了一個(gè)模型，即化療優(yōu)先靶向LGR5 + 細(xì)胞并誘導(dǎo)TROP2表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞狀態(tài)向TROP2 + 偏移，這為后續(xù)TROP2靶向ADC提供了治療窗口，兩者序貫或聯(lián)合應(yīng)用可通過(guò)針對(duì)不同細(xì)胞狀態(tài)的分層殺傷增強(qiáng)整體抗腫瘤療效（圖1）。這一策略的核心在于利用化療誘導(dǎo)的細(xì)胞狀態(tài)重塑來(lái)創(chuàng)造治療機(jī)會(huì)，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞狀態(tài)特異性的腫瘤清除。

圖1

綜上所述，本研究系統(tǒng)揭示了TROP2作為CRC不良預(yù)后細(xì)胞狀態(tài)標(biāo)志物的核心地位，明確了其在WNT低活性腫瘤中充當(dāng)替代性癌癥干細(xì)胞和轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞的功能，闡明了化療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生狀態(tài)重塑，驅(qū)動(dòng)LGR5+狀態(tài)向TROP2+胎兒樣狀態(tài)偏移，而TROP2靶向ADC不僅能清除這些細(xì)胞，還可重塑腫瘤細(xì)胞狀態(tài)組成。基于這一機(jī)制，化療與TROP2靶向治療的聯(lián)合策略通過(guò)分層清除不同細(xì)胞狀態(tài)，顯著增強(qiáng)了抗腫瘤療效。這些發(fā)現(xiàn)不僅將TROP2確立為CRC的治療脆弱點(diǎn)，并為利用細(xì)胞狀態(tài)可塑性設(shè)計(jì)克服耐藥的組合治療方案提供了理論依據(jù)和實(shí)踐路徑。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10705-2

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Xie, Y. H., Chen, Y. X. & Fang, J. Y. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer.Signal Transduct. Target. Ther. 5, 22 (2020).

2. Guinney, J. et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer.Nat. Med.21, 350–1356 (2015).

3. Malla, S. B. et al. Pathway level subtyping identifies a slow-cycling biological phenotype ssociated with poor clinical outcomes in colorectal cancer.Nat. Genet.56, 458–472 2024).

4. de Sousa e Melo, F. et al. A distinct role for Lgr5+ stem cells in primary and metastatic olon cancer.Nature543, 676–680 (2017).

5. Moorman, A. et al. Progressive plasticity during colorectal cancer metastasis.Nature637, 47–954 (2025).

6. Syed, Y. Y. Sacituzumab govitecan: first approval.Drugs80, 1019–1025 (2020).

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

推薦直播

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！