上海
題圖 | Unsplash
撰文 | 宋文法
癌細胞即使在氧氣充足條件下，也傾向于通過糖酵解獲取能量，大量消耗葡萄糖并產生乳酸。長期以來，乳酸被視為單純的代謝廢物。但近年來研究顯示，乳酸不僅是能量代謝的產物，還具有多種生物學功能，能夠直接參與免疫調節。
cGAS-STING信號通路，是識別胞質DNA并啟動先天免疫反應的核心通路，當細胞質中出現不該存在的DNA（如病毒、DNA損傷等）時，cGAS合成信使分子cGAMP，激活STING蛋白，進而啟動I型干擾素等免疫因子的表達，觸發抗病毒和抗腫瘤免疫應答。
然而，在腫瘤細胞中，盡管存在大量胞質DNA，STING激動劑在臨床試驗中卻未顯示出強效的抗腫瘤效果。這提示，腫瘤細胞存在某種機制，能夠抑制cGAS-STING信號。
2026年6月30日，浙江大學呂志民教授等人，在免疫學頂級期刊"Immunity"上發表了一篇題為" Lactate binds and inhibits the innate immune sensor STING to promote tumor immune evasion "的學術論文。
研究顯示，腫瘤有氧糖酵解產生的乳酸，可直接結合并抑制先天免疫傳感器STING，從根源是抑制機體抗腫瘤先天免疫，促進腫瘤免疫逃逸。
同時，這一抑制作用不僅在腫瘤細胞中發生，乳酸還會抑制CD8+殺傷T細胞的STING通路，表明乳酸在腫瘤微環境中廣泛抑制先天免疫應答。
圖源：參考文獻
在這項研究中，研究團隊首先發現，高濃度葡萄糖和外源乳酸均可顯著抑制STING通路激活，表現為TBK1、STING和IRF3的磷酸化水平下降，以及干擾素β及趨化因子CXCL10表達減少。
進一步通過生化實驗證實，乳酸是STING的天然配體，能夠直接結合STING，且結合位點正是cGAMP的結合位點，與cGAMP競爭同一結合區域，從而有效阻斷了STING下游信號。
對腫瘤細胞產生乳酸的上游機制分析發現，皮生長因子受體（EGFR）激活后，誘導丙酮酸激酶M2（PKM2）磷酸化乳酸脫氫酶A（LDHA），顯著提高LDHA的酶活性，驅動乳酸產生。
功能實驗顯示，敲低LDHA，或LDHA S161位點突變，可顯著降低乳酸，并恢復STING通路活性。
在腫瘤小鼠模型中，LDHA敲低可顯著抑制腫瘤生長，且在免疫正常小鼠中抑癌效果更強，同時，伴隨CD4+、CD8+ T細胞浸潤和活化增強。
值得注意的是，使用PKM2特異性抑制劑PKM2-IN-1處理腫瘤小鼠模型，可顯著降低腫瘤乳酸水平、恢復STING活性、增強CD8+ T細胞抗腫瘤免疫，并顯著延長生存期。重要的是，與抗PD-1抗體聯合治療，具有協同抗腫瘤效果，且治療效果完全依賴于STING通路激活。
圖源：參考文獻
最后，研究團隊還分析了60例人膠質母細胞瘤組織樣本，發現LDHA S161位點磷酸化水平升高，與STING通路活性降低、CD8+ T細胞浸潤減少、生存期縮短顯著相關。
綜上，這項研究首次揭示了乳酸作為STING的直接配體，通過競爭性抑制cGAMP結合而阻斷先天免疫激活的全新機制。在治療角度上，靶向PKM2可降低腫瘤乳酸水平、恢復STING活性，聯合抗PD-1抗體，可進一步提升療效。
參考文獻：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.06.004
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