Adv Sci | 海軍軍醫大學劉星光等團隊發現廣譜抗病毒新靶點：RBM25通過調控Rab22a mRNA穩定性阻斷病毒入侵

近日，海軍軍醫大學劉星光、Zhang Yunkai、上海交通大學占貞貞共同通訊在Advanced Science（IF=14.1）發表題為“RNA-Binding Protein RBM25 Targets the mRNA Stability of GTPase Rab22a to Restrict Viral Entry and Infection”的研究論文。本研究證實RNA結合蛋白RBM25是強效廣譜宿主抗病毒因子，其抗病毒作用不依賴I型干擾素（IFN-I）通路。病毒感染可下調RBM25表達；RBM25缺陷小鼠對多種病毒易感性顯著升高，組織損傷程度更嚴重。體外實驗顯示，RBM25可抑制多種RNA病毒與DNA病毒的侵染及復制。

機制層面，RBM25的抗病毒活性獨立于IFN-I信號通路，作用于病毒生命周期的早期階段。RBM25通過抑制宿主GTP酶Rab22a特異性阻斷病毒入胞，而Rab22a是已知促進病毒胞吞的關鍵分子。病毒感染介導的RBM25下調會引起Rab22a表達升高，進而促進病毒侵入細胞。

此外，本研究闡明其轉錄后調控機制：RBM25與環指CCCH結構域蛋白1（RC3H1）相互結合形成RNA結合復合物，該復合物可結合Rab22a的信使RNA并使其降解，進而抑制Rab22a蛋白翻譯。綜上，本研究發現一條不依賴干擾素的轉錄后調控通路——RBM25/RC3H1-Rab22a信號軸；該通路通過調控宿主胞吞關鍵因子Rab22a的mRNA穩定性控制病毒入胞，為廣譜抗病毒療法開發提供潛在靶點。

病毒感染對全球公共衛生構成持續威脅，劫持宿主細胞分子機器完成自身增殖。

病毒復制會依次利用宿主一系列生理過程，其中病毒入胞是決定病毒宿主嗜性與致病力的關鍵限速步驟；多種RNA病毒均依賴保守胞吞通路與轉運系統進入細胞質或細胞核。病毒感染通常始于受體結合，隨后通過網格蛋白包被小窩發生受體介導的胞吞；內吞進入細胞的病毒沿內體系統轉運，早期或晚期內體中的酸性環境與蛋白酶會誘發病毒蛋白構象改變，觸發膜融合或膜孔形成，釋放病毒基因組。

胞吞途徑是宿主防御的薄弱環節，膜融合發生的時間與位置直接決定病毒感染能力與宿主范圍。

宿主細胞進化出多種固有限制因子靶向病毒生命周期各階段；其中不依賴I型干擾素（IFN-I）的限制因子在感染早期（IFN-I誘導之前）即可發揮作用，對擅長逃逸干擾素應答的病毒尤為關鍵。但目前，通過不依賴IFN-I途徑抑制病毒入胞的宿主因子，以及它們與病毒入胞分子機器的互作機制尚未完全闡明，這是病毒生物學領域的研究空白，也制約了廣譜抗病毒藥物的研發。

RNA結合蛋白（RBPs）家族在人體內有4200余種成員，通過特異性識別RNA序列或莖環等二級結構，調控RNA可變剪接、核轉運、翻譯、降解等全過程。

RNA結合蛋白是介導宿主-病毒互作的核心分子，既可以抑制病毒增殖，也會被病毒劫持促進自身復制。盡管已有大量RNA結合蛋白被證實參與病毒致病過程，但仍存在明顯研究缺口：僅有極少數RNA結合蛋白被報道作用于病毒生命周期最起始的入胞環節。目前已解析功能的RNA結合蛋白大多在病毒入胞后發揮調控作用。而病毒入胞限制作用多由膜相關蛋白或胞吞轉運調控分子介導。迄今為止，尚無明確報道證實RNA結合蛋白可通過轉錄后調控宿主入胞相關分子直接抑制病毒侵入。鑒于各類病毒入胞機制在進化上高度保守，該方向存在重要研究空白。

RNA結合基序蛋白25（RBM25）在釀酒酵母中同源蛋白命名為Snu71，最初被鑒定為U1小核核糖核蛋白，參與剪接體早期組裝。

RBM25表達或功能異常會提升機體罹患腫瘤、心血管疾病、阿爾茨海默病的風險。本課題組前期研究證實，在自身免疫病、衰老相關免疫紊亂中，RBM25可通過調控糖酵解酶ATP-檸檬酸裂解酶的前體mRNA剪接，重塑炎癥巨噬細胞代謝重編程。但RBM25是否參與病毒入胞與感染過程，是否調控病毒入胞相關分子機器、干預病毒生命周期，尚無相關研究。

RBM25與RC3H1相互作用，選擇性地減少 Rab22a mRNA穩定性（圖源自Advanced Science ）

本研究證實RBM25是全新廣譜宿主抗病毒因子。RBM25獨立于經典TANK結合激酶1（TBK1）-干擾素調節因子3（IRF3）通路，通過阻斷病毒入胞抑制感染；其分子機制為：RBM25與調控mRNA穩定性的RNA結合蛋白RC3H1特異性結合形成復合物，該復合物結合Rab22a信使RNA并促進其降解，進而抑制依賴Rab22a的病毒入胞過程。綜上，本研究揭示了病毒通過下調宿主RBM25實現固有免疫逃逸的通用通路，并提出RBM25/RC3H1–Rab22a信號軸，該通路作為不依賴干擾素的固有免疫途徑調控病毒入胞。本研究完善了RNA結合蛋白介導宿主抗病毒防御的分子機制，為廣譜抗病毒藥物研發提供潛在靶點。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.76160

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