Cell子刊：葉明舟/王新平/王凱合作開(kāi)發(fā)NAD?增強(qiáng)的LNP，克服炎癥抑制作用，維持mRNA翻譯

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

mRNA 療法已成為多個(gè)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有變革性的治療手段，包括蛋白質(zhì)替代療法、癌癥免疫治療以及新一代疫苗研發(fā)。在 mRNA 疫苗成功用于抗擊 COVID-19 等傳染病之后，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）已成為 mRNA 藥物的黃金遞送平臺(tái)。隨著 mRNA 療法在慢疾病和炎癥疾病中的臨床拓展，一個(gè)主要障礙隨之出現(xiàn)——炎癥應(yīng)激會(huì)顯著抑制 mRNA 的翻譯，從而降低治療效果。此外，LNP 本身可能通過(guò)激活先天免疫通路加劇炎癥反應(yīng)，從而進(jìn)一步放大這種翻譯阻滯效應(yīng)。這些因素共同導(dǎo)致了一種矛盾局面——LNP 對(duì)于 mRNA 的遞送至關(guān)重要，但同時(shí)又會(huì)引發(fā)阻礙其自身功效的生物學(xué)屏障。這一矛盾凸顯了開(kāi)發(fā)能在炎癥環(huán)境中保持有效性的生物活性 LNP 系統(tǒng)的重要性。

中國(guó)科學(xué)院蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所葉明舟研究員、王凱研究員，吉林大學(xué)王新平教授等，在 Cell 子刊Cell Biomaterials上發(fā)表了題為：NAD?-augmented LNPs sustain mRNA translation by overcoming inflammation-induced suppression 的研究論文。

受代謝物與炎癥信號(hào)通路之間關(guān)聯(lián)的啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)篩選了內(nèi)源性輔因子，發(fā)現(xiàn)NAD?是一種可在炎癥刺激下維持 mRNA 表達(dá)的調(diào)控因子。封裝了 NAD? 的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）可緩解炎癥反應(yīng)，防止翻譯功能崩潰，NAD? 還能夠恢復(fù)細(xì)胞內(nèi) ATP 水平，緩解能量耗竭，維持線粒體功能，并穩(wěn)定治療性 mRNA。在 mRNA 疫苗模型中，NAD? 增強(qiáng)型 LNP 顯著提高了抗原蛋白水平、適應(yīng)性免疫反應(yīng)及抗病毒保護(hù)效果。

mRNA 療法依賴(lài)于高效遞送和持續(xù)的細(xì)胞內(nèi)翻譯，然而許多需要治療的組織處于炎癥、代謝應(yīng)激或免疫激活狀態(tài)。這些狀況會(huì)觸發(fā)先天免疫通路，破壞線粒體生物能量代謝，促進(jìn)氧化應(yīng)激，加速 mRNA 降解，最終抑制治療性蛋白的生成。這為 mRNA 藥物帶來(lái)了核心挑戰(zhàn)。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）對(duì) mRNA 遞送至關(guān)重要，但它們也可能激活炎癥信號(hào)通路，從而削弱其本應(yīng)促進(jìn)的翻譯輸出效果。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)提出了代謝增強(qiáng)策略，使 mRNA 遞送在炎癥環(huán)境中更具韌性。通過(guò)對(duì)內(nèi)源性代謝輔因子進(jìn)行系統(tǒng)性篩選，研究團(tuán)隊(duì)識(shí)別出煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）作為一種生物活性輔料，可與 mRNA 共同封裝在脂質(zhì)納米顆粒（LNP）中。NAD? 并非作為被動(dòng)制劑成分，而是主動(dòng)重塑遞送后的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境。NAD? 增強(qiáng)型 LNP可補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)的 NAD? 和 ATP 儲(chǔ)備，維持線粒體功能，減少氧化應(yīng)激和 NF-κB 相關(guān)的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制 RNase L 上調(diào)，并保護(hù)遞送的 mRNA 免于快速降解。這些協(xié)同效應(yīng)維持了在炎癥應(yīng)激下實(shí)現(xiàn)高效蛋白表達(dá)所需的 mRNA 的翻譯能力。

具體來(lái)說(shuō)，炎癥會(huì)升高 RNase L 的活性，導(dǎo)致 mRNA 在 24 小時(shí)內(nèi)幾乎完全降解，損失率達(dá) 99.5%；而 NAD? 能夠抑制 RNase L，使殘留 mRNA 量增加 26.7 倍。這種代謝與免疫的重塑效應(yīng)在體內(nèi)恢復(fù)了 mRNA 的翻譯能力，使蛋白質(zhì)表達(dá)水平提升 6.1 倍。在 mRNA 疫苗模型中，NAD? 增強(qiáng)型 LNP 顯著提高了抗原蛋白表達(dá)水平、適應(yīng)性免疫反應(yīng)及抗病毒保護(hù)效果。

更廣泛的概念性突破在于，mRNA 遞送系統(tǒng)不僅可以被設(shè)計(jì)用于遞送核酸，還可以調(diào)控受體細(xì)胞的代謝和免疫狀態(tài)。通過(guò)將 mRNA 遞送與細(xì)胞內(nèi)代謝支持相結(jié)合，NAD? 增強(qiáng)型 LNP 克服了炎癥誘導(dǎo)的翻譯抑制，增強(qiáng)了炎癥組織中的蛋白表達(dá)，并提高了 mRNA 疫苗的保護(hù)效力。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• NAD? 共封裝實(shí)現(xiàn)抗炎 mRNA 遞送；

• NAD? 可恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)生物能量代謝并維持 mRNA 的穩(wěn)定性；

• NAD? 抑制 NF-κB 信號(hào)通路、活性氧積累以及 RNase L 的誘導(dǎo)；

• NAD? 增強(qiáng)型 mRNA 疫苗可提升抗病毒免疫保護(hù)。

這一框架為設(shè)計(jì)抗炎性 mRNA 藥物提供了可推廣的方向，對(duì)疫苗、蛋白質(zhì)替代療法、癌癥免疫治療以及慢性炎癥疾病均具有潛在意義——這些疾病中，治療成功取決于在生物不利的微環(huán)境中實(shí)現(xiàn)持續(xù)的蛋白表達(dá)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(26)00187-X