AI正在把抗生素研發(fā)改寫(xiě)成一門(mén)可計(jì)算的實(shí)驗(yàn)科學(xué)

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抗生素曾是人類(lèi)最鋒利的武器之一，對(duì)付那些細(xì)菌無(wú)往不利。可即使它們能有效殺死致病物種，也有可能會(huì)波及到有益的微生物群。這對(duì) Crohn’s 病等腸道炎癥患者尤其不友好，也會(huì)給耐藥菌留下更大的進(jìn)化空間。

2023 年，來(lái)自 McMaster University 的團(tuán)隊(duì)先篩了 10,747 個(gè)生物活性小分子，找到窄譜抗生素 enterololin。該團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是專(zhuān)門(mén)壓制與腸道感染相關(guān)的大腸桿菌。他們很幸運(yùn)，最終只得到了一個(gè)分子，但仍需確認(rèn)這種分子是針對(duì)其目標(biāo)病原體的，而不是作為另一種廣譜抗生素。

所以這一次，團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)向求助 AI。

他們把 MIT 的 DiffDock 接進(jìn)來(lái)，用生成式 AI 預(yù)測(cè)這分子的作用位點(diǎn)；模型在約 100 秒內(nèi)給出答案，指向細(xì)菌生存必需的 LolCDE 脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體，實(shí)驗(yàn)再用突變株迅速驗(yàn)證。

https://github.com/gcorso/DiffDock

堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)

DiffDock 由 MIT 的 Barzilay 主導(dǎo)開(kāi)發(fā)，團(tuán)隊(duì)基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)開(kāi)發(fā)了一個(gè)模型，將分子特征——例如鍵類(lèi)型、原子序數(shù)和電子電荷——與溶解性和微生物生長(zhǎng)抑制等特性關(guān)聯(lián)起來(lái)。

研究團(tuán)隊(duì)隨后用大約 2300 種經(jīng)過(guò)測(cè)試以抑制大腸桿菌生長(zhǎng)能力的分子數(shù)據(jù)訓(xùn)練了他們的模型——Chemprop，利用該模型篩選了數(shù)百萬(wàn)分子，尋找潛在藥物候選人，最終鎖定了被團(tuán)隊(duì)命名為 halicin 的激酶抑制劑。

圖示：抗生素發(fā)現(xiàn)中的機(jī)器學(xué)習(xí)。

但擁有訓(xùn)練數(shù)據(jù)只是第一步——如何標(biāo)記和分類(lèi)同樣重要。

關(guān)于這一點(diǎn)，帝國(guó)理工學(xué)院的 Bartlett 也有對(duì)應(yīng)的發(fā)言權(quán)。她參與了一個(gè)由帝國(guó)理工學(xué)院和帝國(guó)理工醫(yī)療NHS信托領(lǐng)導(dǎo)的多機(jī)構(gòu)合作項(xiàng)目，旨在全球范圍內(nèi)抗擊抗菌藥物耐藥性。

在整理文獻(xiàn)時(shí)，Bartlett 使用 RDKit 和 xTB 這兩類(lèi)計(jì)算工具，模擬各類(lèi)分子溶解在水或細(xì)胞脂膜中的表現(xiàn)。據(jù)她所說(shuō)，她訓(xùn)練數(shù)據(jù)中至少 10% 的分子需要穿透細(xì)菌包膜，這樣模型才能學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)細(xì)菌積累的特性。她參與的一些數(shù)據(jù)庫(kù)包含超過(guò) 10 萬(wàn)個(gè)分子，但通常只有 3% 的分子能進(jìn)入她感興趣的細(xì)菌類(lèi)型。

在這項(xiàng)工作之初，Bartlett 在編寫(xiě)運(yùn)行模型所需的代碼時(shí)遇到困難，但現(xiàn)在有了 Gemini 和 ChatGPT 等 AI 工具來(lái)協(xié)助排查故障。對(duì)此，Bartlett 認(rèn)為，「你仍然得知道該問(wèn)什么，但不必是代碼架構(gòu)本身的專(zhuān)家。」

https://chemprop.readthedocs.io/en/latest/

肽提升

另一條路來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的團(tuán)隊(duì)。他們用 APEX（antibiotic peptide de-extinction）篩查超過(guò) 1000 萬(wàn)條肽序列，找出 37,000 多條被預(yù)測(cè)具有廣譜抗菌活性。

隨后，他們合成并測(cè)試了 69 條肽，發(fā)現(xiàn)不少分子作用于細(xì)菌的細(xì)胞質(zhì)膜。這類(lèi)新機(jī)制，理論上更不容易被既有耐藥譜直接攔住。Nature 同篇還寫(xiě)到，該團(tuán)隊(duì)后續(xù)的 ApexGO 生成式模型已經(jīng)把設(shè)計(jì)推進(jìn)到「從模板出發(fā)生成新肽」，并且在約 100 條已合成測(cè)試的肽中，約 86% 對(duì)至少一種病原體顯示抗菌活性。

圖示：ApexGO：計(jì)算工作流程及其結(jié)果。

https://www.nature.com/articles/s42256-026-01237-5

分子制造

真正棘手的地方，往往出現(xiàn)在分子被 AI 設(shè)計(jì)出來(lái)之后。

James Collins 團(tuán)隊(duì)的一個(gè)例子就能作為代表：他們先用生成模型在 N. gonorrhoeae 和 S. aureus 相關(guān)空間里擴(kuò)展出數(shù)百萬(wàn)種化合物，再借助可合成性模型和毒性、活性過(guò)濾，最后把清單壓到不到 5,000 個(gè)，其中只有 90 個(gè)看起來(lái)真有希望，最終能實(shí)際合成的只有 22 個(gè)，真正有抗菌活性的也只有 6 個(gè)。

Stokes 團(tuán)隊(duì)接著往下走，做出了 SyntheMol-RL，把分子積木和化學(xué)反應(yīng)放進(jìn)強(qiáng)化學(xué)習(xí)框架里，讓模型在約 460 億個(gè)化合物空間里尋找「既有效、又能合成」的答案。該算法與另一個(gè)人工智能工具協(xié)同工作，后者預(yù)測(cè)SyntheMol-RL構(gòu)建的分子性質(zhì)并提供反饋。

圖示：SyntheMol-RL 概述。

論文摘要顯示，他們合成了 79 個(gè)獨(dú)特于訓(xùn)練集的候選分子，其中 13 個(gè)在體外表現(xiàn)出較強(qiáng)活性，7 個(gè)還通過(guò)了結(jié)構(gòu)新穎性篩選；其中一個(gè)命中物 synthecin 甚至在 MRSA 小鼠傷口感染模型里顯示療效。

https://link.springer.com/article/10.1038/s44320-026-00206-9

從可能性到實(shí)用

到現(xiàn)在為止，這些 AI 賦能的抗生素項(xiàng)目還都停留在臨床前階段，沒(méi)有哪一個(gè)已經(jīng)真正變成能幫助患者的新藥。可它們已經(jīng)把一條漫長(zhǎng)的研發(fā)鏈條拆成了更短的幾段：先篩候選，再猜機(jī)制，再篩可合成性，最后進(jìn)入濕實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型。

在未來(lái)，最有效的不應(yīng)該是模型所展現(xiàn)的性能或者表現(xiàn)得如何花哨。如果無(wú)法將電腦里的事情轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，那么實(shí)驗(yàn)也就失去了意義。

https://www.nature.com/articles/d41586-026-01818-9