北京
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在面對諸如1型糖尿病（T1D）等自身免疫性疾病或慢性病毒感染時，我們的免疫系統長期暴露在持續的抗原刺激下。在這種情況下，長期的免疫反應由干細胞樣T細胞（TSC）維持。
TSC是目前免疫學中最“核心”的長壽T細胞亞群之一，以極強的自我更新能力、長期存活能力和多向分化潛能著稱，被認為是在自身免疫和慢性感染等慢性疾病中維持免疫反應的“源頭母本”。
一直以來，科學家們將轉錄因子TCF1作為T細胞干性的關鍵標志，并以此來區分祖細胞和終末分化細胞。但近年來的研究逐漸發現，TCF1高表達（TCF1hi）的T細胞群體實際上是高度異質的，單純依靠TCF1并不能精準鎖定真正具有自我更新能力的干細胞池。
近期，《細胞》雜志發表了來自紀念斯隆·凱特林癌癥中心（MSKCC）和威爾康奈爾醫學院科研團隊的論文，研究者們顛覆了過去單純以TCF1作為T細胞干性唯一標志的認知，首次揭示了轉錄因子LEF1及其相關的微環境因子才是真正定義和維持T細胞持久性和自我更新能力的調控者。
研究者首先利用經典的1型糖尿病模式小鼠，NOD小鼠模型，對其胰腺淋巴結中的致病性CD8+T細胞進行了單細胞RNA測序。分析結果顯示，TCF1hi群體內部只有一部分表達LEF1。
細胞轉移實驗顯示，只有LEF1+TCF1hiT細胞（即TSC）具備持續自我更新能力，并引發小鼠糖尿病。使用CRISPR敲除TSC的Lef1，會導致TSC大幅度減少，小鼠糖尿病發病顯著延遲；同時敲除Lef1和Tcf7則會導致T細胞完全無法維持，小鼠不會誘發糖尿病。
研究者確立了全新的T細胞分化軌跡，TSC（LEF1+TCF1hi）→T祖細胞（TPRO，LEF1-TCF1hi）→終末分化T細胞（TDIFF，TCF1lo）。研究者發現，從TSC向TPRO分化時，細胞染色質發生了劇烈重塑，有1150個區域存在可及性差異；但從TPRO向TDIFF分化時，卻幾乎沒有表觀遺傳變化（僅28個差異區域）。
這表明T細胞的干性丟失在分化的極早期就已經決定。
這一過程不僅存在于自身免疫性疾病中。研究者在慢性病毒感染模型中重復了實驗，發現在應對慢性病毒造成的免疫耗竭時，病毒特異性CD8+T細胞同樣遵循了完全一致的LEF1+TSC→LEF1-TPRO核心分化軌跡。這證明了LEF1驅動的干性維持是跨越不同慢性疾病類型的普遍生物學法則。
機制分析發現，LEF1可在染色質層面調控靶基因，尤其是高度富集并激活了WNT/β-catenin信號通路和Notch信號通路來維持自身的未分化狀態。
此外，細胞的干性和分化也受到空間定位和遷移信號的調控。研究發現，當TSC向TPRO分化時，會上調表達整合素α4（Integrin α4/ITGA4）。當研究人員使用抗體阻斷或CRISPR敲除ITGA4這一關鍵的遷移分子時，成功阻斷了TPRO向TDIFF的演變，從而阻止了1型糖尿病的發生。
研究者指出，這項研究為自身免疫性疾病提供了全新的干預視點，未來藥物開發可以跳出抑制炎癥的框架，通過干擾致病性T細胞的“干細胞微環境”來實現長期緩解疾病。
面對腫瘤和慢性感染導致的T細胞耗竭，重新激活LEF1為核心的干性通路也是延長免疫治療持久性和有效性的潛在思路。
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參考資料：
[1]Miakicheva S, Hawley KM, Zumbo P, et al. LEF1 and niche factors determine T cell stemness across chronic diseases. Cell. 2026;189:1-17. doi:10.1016/j.cell.2026.06.022
本文作者丨代絲雨
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