北京
疫苗佐劑的創新是提升現代疫苗保護效力的核心。傳統佐劑（如鋁鹽）主要通過激活先天免疫發揮作用，但在調控適應性免疫應答、特別是克服腫瘤微環境中的免疫抑制方面仍面臨瓶頸。雖然PD-1/PD-L1通路阻斷在臨床治療中取得巨大成功，但現有的大分子單抗存在免疫相關不良反應風險顯著、組織穿透力弱等缺陷。因此，開發能精準調控局部免疫微環境、兼具高安全性與強效免疫增強作用的新型小分子佐劑策略，已成為該領域的前沿方向。
2026年7月16日，復旦大學基礎醫學院/上海市重大傳染病和生物安全研究院的姜世勃、陸路研究團隊與華東師范大學藥學院李洪林研究團隊在國際權威病毒學期刊《Virologica Sinica》發表了題為“Pygenic Acid A, a Small-Molecule PD-1/SHP-2 Inhibitor, Enhances Efficacy of Therapeutic Melanoma Vaccines and Prophylactic Influenza Vaccines”的研究論文。該研究創新性地將PD-1/SHP-2通路小分子抑制劑膿毒酸A（Pygenic acid A，PA）作為新型疫苗佐劑，通過在治療性腫瘤疫苗和預防性流感疫苗模型中的系統評價，展現出卓越的免疫增強活性與安全性，為下一代免疫檢查點靶向佐劑的開發提供了堅實的實驗依據。
研究指出，PD-1/PD-L1通路不僅是腫瘤免疫逃逸的核心機制，更是維持機體生理免疫穩態的重要開關。在常規預防性接種后的生理免疫反應中，該通路通過限制生發中心（GC）內濾泡輔助性T細胞（Tfh）的擴增與功能穩定性，調節生發中心反應的強度。基于此，研究團隊設想通過暫時性解除PD-1介導的免疫抑制，有望在不破壞全身免疫穩態的前提下，顯著增強抗原特異性的細胞與體液免疫應答。
鑒于PD-1/PD-L1單抗的應用局限性，研究團隊開發了一種小分子抑制劑PA，PA具有更優異的組織擴散能力和細胞滲透性，能夠在胞內有效阻斷PD-1的下游抑制性信號。研究團隊選取兩種經典小鼠模型開展PA作為疫苗佐劑的系統性驗證：一是基于mTRP2抗原的治療性B16-F10黑色素瘤肺轉移模型，二是基于重組血凝素（HA）抗原的預防性H1N1流感病毒致死攻毒模型。
治療性腫瘤疫苗模型：
在黑色素瘤肺轉移模型中，PA可顯著增強mTRP2疫苗的抗腫瘤療效，有效抑制肺部轉移灶的形成與進展，顯著延長小鼠生存期。機制研究證實，PA能夠促進功能性T細胞向腫瘤組織浸潤，有效逆轉腫瘤局部的免疫抑制狀態，重塑腫瘤微環境的免疫應答能力。
預防性流感疫苗模型：
在流感疫苗模型中，PA同樣展現出優異的佐劑活性。經PA佐劑化的HA疫苗可高效誘導廣譜交叉中和抗體應答，對致死劑量的H1N1流感病毒攻毒可為小鼠提供完全保護。
PA作為佐劑的作用機制：
深層機制分析表明，PA可特異性促進濾泡輔助性T細胞（Tfh）分化，推動引流淋巴結生發中心（GC）B細胞增殖擴增，同時誘導以IFN-γ分泌為核心的Th1型特異性細胞免疫應答，同步激活機體細胞免疫與體液免疫。
PA的安全性評價：
體內安全性評價結果顯示，PA介導的免疫干預不會引發明顯的全身性炎癥反應、血液學指標異常及內臟器官損傷，具備良好的生物安全性。
綜上，研究團隊將PA開發作為一種高效、安全的胞內檢查點靶向疫苗佐劑，可同步強化機體特異性細胞免疫與交叉保護性體液免疫，在新型抗腫瘤疫苗及廣譜流感疫苗的研發領域具備重要的臨床轉化價值與應用前景。
復旦大學基礎醫學院的姜世勃教授、陸路教授和華東理工大學的李洪林教授為本文共同通訊作者，閆妍博士研究生和李怡桐博士研究生為共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、上海市級科技重大項目等專項資金的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.virs.2026.07.006
特別聲明：以上內容(如有圖片或視頻亦包括在內)為自媒體平臺“網易號”用戶上傳并發布，本平臺僅提供信息存儲服務。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
