Nature Aging (IF=19.5) I 靶向BAZ2B：破解肝臟衰老驅(qū)動MASH纖維化的表觀遺傳樞紐! (蔡時(shí)青/涂傳濤-中國科學(xué)院腦科學(xué)與智...

2025年5月19日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心蔡時(shí)青團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心涂傳濤團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院等在Nature Aging（中科院醫(yī)學(xué)1區(qū)-TOP期刊，IF=19.5）在線發(fā)表題為 “Targeting the chromatin remodeler BAZ2B mitigates hepatic senescence and MASH fibrosis” 的研究論文。該研究聚焦“肝臟衰老—肝細(xì)胞衰老—MASH纖維化”之間的內(nèi)在聯(lián)系，揭示染色質(zhì)重塑因子 BAZ2B 通過抑制 PPARα介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝通路，推動肝細(xì)胞衰老、代謝紊亂及纖維化進(jìn)展，為MASH纖維化干預(yù)提供了新的表觀遺傳治療方向。

隨著年齡增長，肝臟對代謝壓力的耐受能力逐漸下降，老年人群更容易發(fā)生代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎及纖維化。然而，衰老究竟如何驅(qū)動MASH從脂質(zhì)沉積走向炎癥和纖維化，一直缺乏清晰的分子解釋。本研究從表觀遺傳調(diào)控切入，發(fā)現(xiàn)BAZ2B在自然衰老肝臟和MASH肝臟中顯著升高，尤其集中出現(xiàn)在病灶區(qū)域的一部分肝細(xì)胞中，提示其可能是連接肝臟衰老與MASH病理進(jìn)展的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)首先在人類MASLD/MASH肝組織及公開單細(xì)胞數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，BAZ2B表達(dá)在患者肝臟中明顯上調(diào)，并與肝細(xì)胞衰老相關(guān)特征相伴出現(xiàn)。隨后在自然衰老小鼠、CDAHFD誘導(dǎo)MASH模型和HFHCD誘導(dǎo)MASH模型中進(jìn)一步驗(yàn)證：敲除或肝細(xì)胞特異性敲低Baz2b后，小鼠肝細(xì)胞衰老標(biāo)志物下降，脂質(zhì)沉積、炎癥浸潤、膠原沉積和肝纖維化均得到緩解，ALT、AST等肝損傷指標(biāo)也明顯改善。換言之，BAZ2B不是單純的伴隨變化，而是推動肝臟衰老表型和MASH纖維化進(jìn)展的重要“加速器”。

機(jī)制上，研究進(jìn)一步鎖定了 BAZ2B–PPARα–脂質(zhì)代謝軸。PPARα是肝臟脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和β氧化的重要調(diào)控因子，但在衰老和MASH狀態(tài)下其功能受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)，BAZ2B可直接結(jié)合PPARα相關(guān)代謝基因的啟動子區(qū)域，降低染色質(zhì)開放性，并抑制這些基因表達(dá)，最終導(dǎo)致脂質(zhì)代謝障礙、肝細(xì)胞衰老和纖維化加重。當(dāng)敲低Baz2b后，PPARα信號被重新激活，肝臟代謝狀態(tài)得到改善；而進(jìn)一步敲低Pparα則會削弱Baz2b缺失帶來的保護(hù)作用，說明PPARα通路是BAZ2B發(fā)揮促纖維化作用的重要下游機(jī)制。

該研究的亮點(diǎn)在于，它不僅解釋了“為什么衰老肝臟更容易走向MASH纖維化”，還提出了一個(gè)具有轉(zhuǎn)化潛力的新思路：與其單純清除脂肪或抑制炎癥，不如從上游重塑肝細(xì)胞的衰老狀態(tài)和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。由于表觀遺傳調(diào)控具有一定可逆性，靶向BAZ2B有望成為延緩肝臟衰老、阻斷MASH炎癥纖維化進(jìn)展的新策略。

總體來看，這項(xiàng)研究將MASH纖維化的病理機(jī)制從“代謝異常”進(jìn)一步推進(jìn)到“衰老驅(qū)動的表觀遺傳失衡”層面，明確提出BAZ2B是肝細(xì)胞衰老和纖維化進(jìn)展中的關(guān)鍵調(diào)控因子。未來，若能開發(fā)安全有效的BAZ2B抑制劑或肝臟靶向干預(yù)手段，或?qū)镸ASH及老年相關(guān)慢性肝病治療帶來新的突破口。

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【摘要】

隨著年齡增長，肝臟更容易發(fā)生伴有纖維化的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）。闡明衰老、肝臟中衰老細(xì)胞的出現(xiàn)以及 MASH 纖維化之間復(fù)雜的相互作用，對于開發(fā)治療方法至關(guān)重要。本文報(bào)道了一種將肝臟衰老與 MASH 纖維化聯(lián)系起來的表觀遺傳機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)重塑因子 BAZ2B 在一部分肝細(xì)胞（HEPs）中上調(diào)，并與患者的 MASH 病理改變相關(guān)。在小鼠中，遺傳性敲除 Baz2b 或肝細(xì)胞特異性敲低 Baz2b，可通過維持過氧化物酶體增殖物激活受體 α（PPARα）介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝，減輕肝細(xì)胞衰老和 MASH 纖維化；而這一脂質(zhì)代謝過程在自然衰老和 MASH 小鼠肝臟中均受到損害。機(jī)制上，Baz2b 通過直接結(jié)合 PPARα 信號通路相關(guān)基因的啟動子區(qū)域并降低染色質(zhì)可及性，從而下調(diào)這些基因的表達(dá)。因此，本研究揭示了 BAZ2B–PPARα–脂質(zhì)代謝軸是連接肝臟衰老與 MASH 纖維化的重要環(huán)節(jié)，并提示 BAZ2B 可能成為治療肝細(xì)胞衰老和肝纖維化的潛在靶點(diǎn)。

01

研究背景及科學(xué)問題

在包括代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）在內(nèi)的慢性肝病中，衰老和細(xì)胞衰老所發(fā)揮的作用是一個(gè)相對較新的研究領(lǐng)域。MASLD 可進(jìn)展為伴有纖維化的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）。既往研究顯示，肝臟中的衰老細(xì)胞在伴纖維化 MASH 的發(fā)生和進(jìn)展中具有重要作用；這種疾病在老齡人群中越來越常見，而目前治療選擇仍然有限。因此，理解衰老、細(xì)胞衰老與 MASH 纖維化之間內(nèi)在的分子聯(lián)系，對于開發(fā)有效的 MASH 治療策略尤為關(guān)鍵。然而，與衰老相關(guān)的分子和細(xì)胞事件究竟如何影響 MASH 進(jìn)展，目前仍很大程度上尚不清楚。

肝臟衰老過程主要受到轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)變化的影響，并導(dǎo)致代謝功能障礙、慢性炎癥和細(xì)胞衰老；這些衰老標(biāo)志均是 MASH 的重要危險(xiǎn)因素。表觀遺傳調(diào)控因子可在不改變 DNA 序列的情況下影響基因表達(dá)，因而是環(huán)境因素與細(xì)胞內(nèi)信號之間的分子橋梁。在衰老肝臟和 MASH 肝臟中，已經(jīng)觀察到核小體定位、DNA 甲基化和組蛋白修飾等異常表觀遺傳變化。因此，同時(shí)發(fā)生于衰老肝臟和 MASH 肝臟中的表觀遺傳變化，可能是年齡依賴性轉(zhuǎn)錄改變的重要原因，并使衰老肝臟更易發(fā)生脂肪變性、炎癥和纖維化。近來有研究表明，表觀遺傳重編程能夠逆轉(zhuǎn)早衰小鼠的衰老表型并延長其壽命。因此，識別那些在衰老肝臟和 MASH 肝臟中共同介導(dǎo)表觀遺傳變化的關(guān)鍵調(diào)控因子，不僅有助于從機(jī)制上理解衰老如何影響肝臟病理，也有助于發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)，用于逆轉(zhuǎn)肝臟表觀遺傳衰老并治療脂肪性肝炎和纖維化。

我們此前發(fā)現(xiàn)，溴結(jié)構(gòu)域鄰近鋅指結(jié)構(gòu)域蛋白 2B（BAZ2B）是核仁重塑復(fù)合體的組成成分，在調(diào)節(jié)年齡依賴性體重增加和認(rèn)知下降方面具有關(guān)鍵作用。有研究還報(bào)道 Baz2b 是哺乳動物肝再生的調(diào)控因子。肝臟是調(diào)控機(jī)體能量代謝的關(guān)鍵器官，因此我們提出，Baz2b 可能參與肝臟衰老，并促進(jìn)與代謝功能障礙相關(guān)的肝臟病理改變。本研究發(fā)現(xiàn)，Baz2b 在衰老和 MASH 肝臟中上調(diào)，并可直接結(jié)合脂質(zhì)和葡萄糖代謝相關(guān)基因的啟動子區(qū)域。隨后，Baz2b 降低染色質(zhì)可及性并抑制其結(jié)合基因的表達(dá)，其中包括參與 PPARα 介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝通路的基因；該通路在自然衰老肝臟和 MASH 肝臟中均被下調(diào)。敲低 Baz2b 能夠使衰老肝細(xì)胞呈現(xiàn)年輕化特征，并通過上調(diào) PPARα 信號通路減輕肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化。因此，本研究揭示了 BAZ2B–PPARα–脂質(zhì)代謝信號軸是連接肝臟中表觀遺傳調(diào)控、衰老與 MASH 纖維化的關(guān)鍵分子通路。研究結(jié)果還提供了明確證據(jù)，說明使肝細(xì)胞年輕化可能成為治療慢性肝病的有效策略。

02

重要發(fā)現(xiàn)及亮點(diǎn)

Baz2b 促進(jìn)年齡相關(guān)的肝臟病理改變

我們此前的數(shù)據(jù)顯示，Baz2b 能夠調(diào)控線粒體功能，并在調(diào)節(jié)年齡依賴性體重增加中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，我們首先考察 Baz2b 是否調(diào)節(jié)雄性小鼠衰老過程中的機(jī)體代謝。與年輕小鼠相比，衰老小鼠表現(xiàn)出吸收氧氣體積（VO?）和釋放二氧化碳體積（VCO?）降低，呼吸交換率（RER，即 VCO? 與 VO? 的比值）也降低。這些結(jié)果與既往關(guān)于小鼠衰老過程中整體代謝譜發(fā)生變化的觀察一致。值得注意的是，與同齡野生型（WT）小鼠相比，衰老 Baz2b?/? 小鼠在暗周期中的 RER 顯著更高，提示衰老 Baz2b?/? 小鼠具有更接近年輕狀態(tài)的代謝譜。尤其值得注意的是，衰老 Baz2b?/? 小鼠代謝改善并非由自發(fā)運(yùn)動增加或飲食限制導(dǎo)致，因?yàn)?Baz2b 缺失并不影響衰老小鼠的平均每日攝食量和總體活動量。隨后，我們分析 Baz2b 突變小鼠的葡萄糖代謝譜，發(fā)現(xiàn)與同齡 WT 小鼠相比，衰老 Baz2b?/? 小鼠的葡萄糖代謝顯著改善。相反，在年輕成年小鼠中，Baz2b 缺失并不影響 RER、VO? 或葡萄糖代謝水平，提示 Baz2b 特異性調(diào)控年齡相關(guān)的機(jī)體代謝變化。

肝臟是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵代謝器官。接著我們詢問 Baz2b 是否影響肝臟的代謝和功能。通過免疫印跡、定量 PCR 和 RNAscope 原位雜交分析，我們發(fā)現(xiàn) Baz2b 在自然衰老小鼠肝臟中的表達(dá)水平顯著升高。從 Baz2b?/? 小鼠肝臟中分離的線粒體活性顯著高于同齡 WT 小鼠，提示 Baz2b 調(diào)節(jié)肝臟能量代謝。令人關(guān)注的是，與同齡 WT 小鼠相比，衰老 Baz2b?/? 小鼠肝臟中衰老細(xì)胞數(shù)量減少；這些細(xì)胞通過衰老相關(guān) β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）、p16 和 p21 染色進(jìn)行表征。細(xì)胞衰老會促進(jìn)年齡相關(guān)組織退變和脂肪積累，因此 Baz2b 缺失可減輕年齡相關(guān)肝臟表型。事實(shí)上，蘇木精-伊紅（H&E）染色和油紅 O（ORO）染色顯示，衰老 WT 小鼠肝臟存在異常脂肪沉積；H&E 染色可顯示肝臟細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，ORO 染色可標(biāo)記中性脂質(zhì)和甘油三酯。而衰老 Baz2b?/? 小鼠肝臟中的脂質(zhì)沉積明顯更少，說明 Baz2b 缺失能夠消除年齡相關(guān)肝脂肪變性。因此，衰老 Baz2b?/? 小鼠的體重和肝重均下降，盡管同齡 Baz2b?/?、Baz2b+/? 與 WT 小鼠的肝重/體重比相當(dāng)。我們還觀察到，自然衰老 WT 小鼠肝臟中存在輕度炎性細(xì)胞浸潤和輕度膠原積累，后者由 Sirius Red 染色以及活化肝星狀細(xì)胞標(biāo)志物 α-平滑肌肌動蛋白（αSMA）免疫染色顯示；而刪除 Baz2b 可減輕衰老肝臟中的炎癥和膠原積累。另一方面，刪除 Baz2b 并不影響年輕小鼠的這些肝臟表型。綜合來看，這些發(fā)現(xiàn)提示 Baz2b 促進(jìn)代謝紊亂和年齡相關(guān)病理改變。

圖 1｜Baz2b 參與年齡相關(guān)肝臟病理改變和代謝功能障礙

a–c，2–3 月齡（年輕）和 18–19 月齡（衰老）WT、Baz2b+/? 與 Baz2b?/? 小鼠的 RER、VCO? 和 VO?。d，腹腔注射葡萄糖后不同時(shí)間點(diǎn)的小鼠血糖水平。e，不同年齡 WT 小鼠肝臟中 Baz2b 的免疫印跡和定量分析；蛋白水平歸一化至 24 月齡 WT 小鼠肝臟中的 Baz2b 水平。每組 3 只小鼠，實(shí)驗(yàn)重復(fù) 3 次。f、g，衰老 WT、Baz2b+/? 與 Baz2b?/? 小鼠肝切片中 SA-β-gal 組織染色以及 p21、p16 免疫染色，并進(jìn)行定量分析。h–l，衰老 WT、Baz2b+/? 與 Baz2b?/? 小鼠肝切片 H&E 和 ORO 染色代表圖，以及肝臟評分、脂滴、ORO 陽性區(qū)域和 Sirius Red 陽性區(qū)域的定量分析。g–l，每個(gè)個(gè)體值為一只小鼠一張肝切片中隨機(jī)非重疊視野的平均值；括號中為檢測小鼠數(shù)量；每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表一只小鼠。數(shù)據(jù)以均值 ± s.e.m. 表示；NS 表示無顯著差異。a–d 采用雙因素方差分析并進(jìn)行 Dunnett 檢驗(yàn)；e、g–l 采用單因素方差分析并進(jìn)行 Dunnett 檢驗(yàn)。比例尺為 50 μm。

BAZ2B 促進(jìn) MASH 的發(fā)生發(fā)展

鑒于衰老相關(guān)細(xì)胞衰老和代謝功能障礙是 MASLD 和 MASH 的危險(xiǎn)因素，我們進(jìn)一步詢問 BAZ2B 是否參與這類疾病的發(fā)病過程。我們使用 RNAscope 檢測 MASLD 患者肝樣本中 BAZ2B 的表達(dá)。結(jié)果顯示，在健康對照肝臟中 BAZ2B mRNA 幾乎不可檢測，而在 MASLD 和 MASH 患者肝臟中顯著升高。與這一發(fā)現(xiàn)相一致，對公開肝臟基因表達(dá)數(shù)據(jù)集的分析顯示，與健康對照相比，肥胖、MASLD 和 MASH 患者肝臟中的 BAZ2B mRNA 水平顯著上調(diào)。值得注意的是，BAZ2B mRNA 信號在 MASLD 或 MASH 肝臟中的分布并不均一；較高的 BAZ2B mRNA 水平出現(xiàn)在脂肪變性區(qū)域或纖維隔附近的肝細(xì)胞中，而非非病灶區(qū)域。

隨后，我們在單細(xì)胞水平分析 MASH 患者中 BAZ2B 的表達(dá)。通過重新分析來自健康對照和 MASH 患者的人肝單核 RNA 測序數(shù)據(jù)集，我們識別出 6 類肝細(xì)胞群：肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、星狀細(xì)胞、膽管細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞。肝細(xì)胞進(jìn)一步分為 hPP、hPC、hInt 和 hMASH 4 個(gè)亞群。我們觀察到，只有 hMASH-HEPs 表現(xiàn)出 BAZ2B 表達(dá)增強(qiáng)；與健康個(gè)體相比，hMASH-HEPs 在 MASH 患者肝臟中所占比例更高，而 MASH 肝臟中其他細(xì)胞亞群的 BAZ2B 表達(dá)水平并未受到明顯影響。基因集富集分析顯示，與其他肝細(xì)胞亞群相比，hMASH-HEPs 中與細(xì)胞衰老、免疫和其他生物過程相關(guān)的基因富集，這與其促進(jìn) MASH 病理改變的關(guān)鍵作用一致。進(jìn)一步分析顯示，在 MASH 患者肝切片的病灶區(qū)域中，BAZ2B mRNA 高表達(dá)于部分肝細(xì)胞中；這一點(diǎn)可由肝細(xì)胞核因子 4α（HNF4α）與 BAZ2B mRNA 探針的雙重染色證明。相比之下，大多數(shù) BAZ2B mRNA 并不與肝星狀細(xì)胞標(biāo)志物 αSMA 或巨噬細(xì)胞標(biāo)志物 CD11b、F4/80 共定位。我們還使用衰老標(biāo)志物對 BAZ2B mRNA 進(jìn)行雙重染色，發(fā)現(xiàn) MASH 患者肝臟中多數(shù) p16 陽性信號（位于細(xì)胞核）被 BAZ2B mRNA 信號（位于細(xì)胞質(zhì)）包圍，提示 BAZ2B 與衰老細(xì)胞存在相關(guān)性。因此，BAZ2B 在一部分肝細(xì)胞中的上調(diào)可能參與 MASH 的病理進(jìn)展。

圖 2｜BAZ2B 促進(jìn) MASH 的發(fā)生發(fā)展

a，Sirius Red 染色以及 BAZ2B mRNA（紅色）與 αSMA（綠色）共免疫熒光染色代表圖；細(xì)胞核用 DAPI（藍(lán)色）染色。實(shí)驗(yàn)至少重復(fù) 3 次，結(jié)果相似。b，健康人肝樣本以及 MASLD 和 MASH 患者肝樣本的 RNAscope 評分分析；每位患者每張切片分析 5 個(gè)非重疊視野。c，健康對照、肥胖、MASLD 和 MASH 患者肝臟中 BAZ2B 的轉(zhuǎn)錄水平。d、e，健康個(gè)體與 MASH 患者全部肝細(xì)胞簇中 BAZ2B 表達(dá)水平的 UMAP 和小提琴圖；編號代表不同細(xì)胞類型和亞群。f，與其他肝細(xì)胞亞群相比，hMASH-hep 標(biāo)志基因中最主要的基因本體（GO）條目。g、h，MASH 患者肝切片中 BAZ2B mRNA（紅色）、DAPI 染色細(xì)胞核（藍(lán)色）以及 HNF4α（綠色）或 αSMA（綠色）共染色代表圖。數(shù)據(jù)以均值 ± s.e.m. 表示。b、c 采用單因素方差分析并進(jìn)行 Dunnett 檢驗(yàn)；e 采用雙側(cè) Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。比例尺為 20 μm。

為了回答降低 Baz2b 是否能夠逆轉(zhuǎn) MASH 病理改變，我們讓 2 月齡小鼠攝入膽堿缺乏、L-氨基酸定義、高脂飲食（CDAHFD）8 周，從而建立 MASH 小鼠模型。我們比較 CDAHFD 飼喂的 WT、Baz2b+/? 和 Baz2b?/? 小鼠肝臟病理改變，發(fā)現(xiàn)三種基因型小鼠在接受 CDAHFD 8 周后肝重/體重比均出現(xiàn)相近幅度升高。值得注意的是，與 MASLD 和 MASH 患者相似，MASH 小鼠肝臟中 Baz2b 表達(dá)也較普通飼料對照組升高。細(xì)胞衰老主要發(fā)生于肝細(xì)胞，而非肝星狀細(xì)胞或巨噬細(xì)胞。刪除 Baz2b 可降低肝切片中 SA-β-gal、p16 和 p21 等衰老標(biāo)志物水平，從而減輕 MASH 相關(guān)肝細(xì)胞衰老，說明 Baz2b 缺失能夠使衰老肝細(xì)胞年輕化。

越來越多的證據(jù)表明，衰老肝細(xì)胞在 MASH 進(jìn)展中具有中心作用，因?yàn)樗鼈儠龠M(jìn)肝脂肪變性、炎癥和纖維化。隨后我們詢問，通過刪除 Baz2b 使肝細(xì)胞年輕化是否能夠減輕小鼠 MASH 病理改變。ORO 染色顯示，接受 CDAHFD 8 周的 WT 小鼠肝切片總面積超過 50% 被脂滴占據(jù)。出乎意料的是，在接受 CDAHFD 8 周后，WT、Baz2b+/? 與 Baz2b?/? 小鼠之間的脂質(zhì)積累并無差異。由于 CDAHFD 可非常迅速地誘導(dǎo)脂滴沉積，我們進(jìn)一步檢測了更短時(shí)間 CDAHFD 飼喂后小鼠肝臟中的脂質(zhì)積累。H&E 和 ORO 染色顯示，Baz2b 缺失顯著減少了 CDAHFD 飼喂 2 周誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)沉積，說明刪除 Baz2b 能夠減緩脂滴沉積速度。

刪除 Baz2b 的保護(hù)作用還得到 H&E 染色結(jié)果支持。WT 或 Baz2b+/? 小鼠在接受 CDAHFD 8 周后出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟炎癥，而 Baz2b?/? 小鼠炎癥程度較輕。此外，Sirius Red 染色和 αSMA 免疫染色顯示，CDAHFD 飼喂 8 周可在 WT 小鼠肝臟中誘導(dǎo)明顯膠原積累、結(jié)締組織沉積以及薄層血管周圍纖維化；而 Baz2b?/? 小鼠在同樣飲食處理后膠原積累顯著減少。與這些觀察一致，CDAHFD 飼喂的 Baz2b?/? 小鼠肝臟中炎癥標(biāo)志物（CD11b、F4/80、CXCL1、CCL2、IL1β 和 TNF）以及纖維化標(biāo)志物（Col1α1、Timp1、Col4α1 和 αSma）的水平更低。相應(yīng)地，在接受 CDAHFD 8 周的小鼠中，Baz2b 缺失降低了血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平；這兩者是肝細(xì)胞損傷的替代指標(biāo)。

隨后，我們采用另一種 MASH 小鼠模型：讓 2 月齡小鼠接受高脂高熱量飲食（HFHCD），并在飲水中加入高果糖和葡萄糖，持續(xù) 16 周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HFHCD 誘導(dǎo)的 MASH 小鼠肝臟中 Baz2b 表達(dá)顯著升高。Baz2b 缺失降低了 HFHCD 飼喂小鼠的體重，但不影響肝重/體重比。同樣，在接受 HFHCD 16 周后，與 WT 小鼠相比，Baz2b?/? 小鼠表現(xiàn)出更低的血清 ALT 和 AST 水平、更少的衰老細(xì)胞，以及減輕的肝脂肪變性、炎癥和纖維化。綜上，所有這些數(shù)據(jù)表明，Baz2b 缺失可阻止 HFHCD 誘導(dǎo)的脂肪性肝炎和纖維化。

圖 3｜Baz2b 缺失減輕 CDAHFD 誘導(dǎo)的 MASH 病理改變

a，WT、Baz2b+/? 與 Baz2b?/? 小鼠接受普通飼料或 CDAHFD 8 周后的體重變化。b、c，SA-β-gal 染色代表圖及 SA-β-gal 陽性區(qū)域定量。d、e，WT、Baz2b+/? 與 Baz2b?/? 小鼠接受普通飼料或 CDAHFD 2 周或 8 周后肝切片 H&E 和 ORO 染色代表圖；紅圈表示炎性細(xì)胞浸潤。f–h，脂滴面積、ORO 染色區(qū)域和炎癥評分的定量分析。i、j，肝切片 Sirius Red 染色代表圖及 Sirius Red 陽性區(qū)域定量。k，熱圖顯示肝纖維化和炎癥相關(guān)基因表達(dá)變化的 qPCR 分析；紅色標(biāo)示差異表達(dá)基因。實(shí)驗(yàn)重復(fù) 3 次。l，血清 ALT 和 AST 水平。括號中為檢測小鼠數(shù)量；每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表一只小鼠。數(shù)據(jù)以均值 ± s.e.m. 表示。c、j、l 采用單因素方差分析并進(jìn)行 Dunnett 檢驗(yàn)；f–h 采用單因素方差分析并進(jìn)行 Tukey 事后檢驗(yàn)。比例尺為 50 μm。

圖 4｜Baz2b 缺失減輕 HFHCD 誘導(dǎo)的 MASH 病理改變

a，WT、Baz2b+/? 與 Baz2b?/? 小鼠接受普通飼料或 HFHCD 16 周后的體重變化。b，肝重/體重比的定量分析。c，血清 ALT 和 AST 水平。d、e，WT、Baz2b+/? 與 Baz2b?/? 小鼠接受普通飼料或 HFHCD 16 周后肝切片 H&E 和 ORO 染色代表圖；紅圈表示炎性細(xì)胞浸潤。f，所示小鼠肝切片 Sirius Red 染色代表圖。g–i，所示小鼠肝切片 SA-β-gal 染色以及 p16、p21 免疫熒光染色代表圖。j，脂滴面積、炎癥評分、ORO 染色區(qū)域、Sirius Red 陽性區(qū)域以及 SA-β-gal、p16 和 p21 陽性衰老細(xì)胞的定量分析。括號中為檢測小鼠數(shù)量；每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表一只小鼠。數(shù)據(jù)以均值 ± s.e.m. 表示。a 采用雙因素方差分析并進(jìn)行 Tukey 多重比較；b、c、j 采用單因素方差分析并進(jìn)行 Dunnett 檢驗(yàn)。比例尺為 50 μm。

Baz2b 通過 PPARα 信號促進(jìn)肝臟衰老和纖維化

為理解 Baz2b 如何影響肝臟衰老、細(xì)胞衰老和 MASH 病理改變，我們研究了在衰老和 MASH 小鼠肝臟中刪除 Baz2b 所誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄組變化。與既往觀察一致，我們發(fā)現(xiàn)肝臟中存在顯著的年齡相關(guān)轉(zhuǎn)錄組改變，主要表現(xiàn)為代謝通路和免疫應(yīng)答相關(guān)基因發(fā)生深刻變化。值得注意的是，衰老 WT 小鼠中參與代謝性 PPAR、AMPK 和糖異生通路的基因表達(dá)水平降低，而免疫應(yīng)答相關(guān)基因上調(diào)；刪除 Baz2b 可通過下調(diào)富集于免疫應(yīng)答過程的基因、并上調(diào)聚集于代謝通路的基因，部分逆轉(zhuǎn)衰老肝臟中的年齡相關(guān)轉(zhuǎn)錄組變化，這些代謝通路包括 Ppar、Ampk 和糖酵解通路。這些發(fā)現(xiàn)與我們觀察到衰老 Baz2b?/? 小鼠具有年輕化代謝譜相一致。

正如預(yù)期，CDAHFD 也在肝臟中誘導(dǎo)顯著轉(zhuǎn)錄組改變，表現(xiàn)為免疫應(yīng)答相關(guān)基因上調(diào)，以及脂質(zhì)代謝相關(guān)基因下調(diào)，其中包括 PPAR 信號通路。刪除 Baz2b 后，MASH 小鼠中出現(xiàn) 418 個(gè)差異表達(dá)基因，其中 213 個(gè)上調(diào)、205 個(gè)下調(diào)。值得注意的是，Baz2b?/? MASH 小鼠表現(xiàn)為免疫應(yīng)答下調(diào)、PPAR 信號通路基因上調(diào)；這種變化也見于自然衰老的 Baz2b?/? 肝臟。

在 4 種 PPAR（PPARα、PPARβ、PPARδ 和 PPARγ）中，PPARα 在肝臟細(xì)胞脂質(zhì)清除中發(fā)揮核心作用。老年人肝臟中已經(jīng)觀察到 PPARα 功能下調(diào)，而且這種下調(diào)與 MASLD 和 MASH 的病理改變相關(guān)。因此，我們推測 Baz2b 可能下調(diào) PPAR 信號通路。隨后，我們檢測 PPARα 及其下游基因 Acsl1、Acox1 和 Cpt1α 的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)這些基因在衰老和 MASH 小鼠肝臟中均被下調(diào)；Baz2b 缺失可逆轉(zhuǎn)這一趨勢。

為進(jìn)一步檢驗(yàn) PPARα 信號通路是否介導(dǎo) Baz2b 對肝臟衰老和 MASH 發(fā)病過程的調(diào)控作用，我們在 MASH 發(fā)生過程中利用 RNA 干擾特異性抑制肝細(xì)胞中 Ppara 的表達(dá)。我們使用肝細(xì)胞特異性甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）啟動子驅(qū)動對照短發(fā)夾 RNA（shRNA）以及靶向 Ppara 的 shRNA 表達(dá)，并使用腺相關(guān)病毒 8 型（AAV8）將表達(dá)質(zhì)粒遞送至肝臟。結(jié)果顯示，肝細(xì)胞特異性表達(dá) Ppara shRNA 成功抑制了 MASH Baz2b?/? 小鼠肝內(nèi) Ppara 表達(dá)。令人注意的是，在肝細(xì)胞中特異性敲低 Ppara 會增加衰老細(xì)胞數(shù)量、提高炎癥評分、下調(diào) PPARα 介導(dǎo)的代謝通路、上調(diào)炎癥和纖維化標(biāo)志物的表達(dá)，并提高血清 ALT 和 AST 水平；但并不影響 Baz2b?/? MASH 小鼠肝臟脂質(zhì)沉積和肝重/體重比。這些結(jié)果說明，肝細(xì)胞特異性敲低 Ppara 可在 Baz2b?/? 小鼠中恢復(fù) MASH 樣病理改變，提示 BAZ2B 通過 PPARα 介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝通路促進(jìn)肝臟衰老和纖維化。

圖 5｜BAZ2B 通過 PPARα 信號通路調(diào)控 MASH 發(fā)病過程

a，火山圖顯示 WT 與 Baz2b?/? MASH 小鼠肝臟之間的差異表達(dá)基因。b，所示小鼠肝臟中 PPARα、CPT1α 和 ACSL1 蛋白水平的免疫印跡分析；蛋白水平歸一化至 WT 對照小鼠肝臟中相應(yīng)蛋白水平。實(shí)驗(yàn)重復(fù) 3 次。c，代表圖顯示 TBG 驅(qū)動的增強(qiáng)型綠色熒光蛋白（eGFP）表達(dá)；shNC 為非靶向?qū)φ?shRNA，shPpara 為靶向 Pparα 的 shRNA。d，肝細(xì)胞特異性敲低 Pparα 后小鼠肝臟 Pparα mRNA 水平定量；Pparα mRNA 水平歸一化至 WT 對照小鼠肝臟水平。e，SA-β-gal 組織染色以及 p21、p16 免疫染色（左）及其定量分析（右）。f、g，H&E 和 Sirius Red 染色代表圖，以及炎癥評分和 Sirius Red 陽性區(qū)域定量；紅圈顯示炎性細(xì)胞浸潤。h，熱圖顯示 PPARα 信號通路、纖維化和炎癥相關(guān)基因表達(dá)變化的 qPCR 分析；實(shí)驗(yàn)重復(fù) 3 次，紅色標(biāo)示差異表達(dá)基因。i、j，血清 ALT 和 AST 水平。k，肝細(xì)胞特異性敲低 Pparα 后小鼠肝臟脂滴面積定量。括號中為檢測小鼠數(shù)量；每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表一只小鼠。數(shù)據(jù)以均值 ± s.e.m. 表示。b、c–k 采用單因素方差分析并進(jìn)行 Dunnett 檢驗(yàn)。比例尺為 50 μm。

BAZ2B 通過染色質(zhì)重塑調(diào)控 PPARα 信號

由于 BAZ2B 蛋白是一種識別修飾組蛋白尾部并參與染色質(zhì)重塑的表觀遺傳讀取蛋白，我們進(jìn)一步詢問 Baz2b 是否通過表觀遺傳機(jī)制改變 PPARα 表達(dá)。首先，我們在表達(dá) FLAG 標(biāo)記 BAZ2B 的 AML12 小鼠肝細(xì)胞中，使用抗 FLAG 抗體進(jìn)行染色質(zhì)免疫沉淀測序（ChIP–seq），從而確定 BAZ2B 的全基因組 DNA 結(jié)合區(qū)域。結(jié)果顯示，BAZ2B 占據(jù) 1,456 個(gè)基因的啟動子區(qū)域。其中，與代謝通路相關(guān)的基因富集，包括 PPARα 信號通路。

隨后，我們在 CDAHFD 飼喂的 MASH 小鼠肝臟中，利用轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)測序（ATAC–seq）檢測染色質(zhì)可及性，并使用 ChIP–seq 檢測活性組蛋白修飾 H3K27ac 和 H3K4me3，從而分析 Baz2b 是否影響染色質(zhì)可及性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Baz2b 缺失導(dǎo)致一組基因啟動子區(qū)域的活性組蛋白標(biāo)志 H3K27ac 和 H3K4me3 水平顯著升高，同時(shí)染色質(zhì)可及性也顯著增加。共有 26 個(gè) BAZ2B 結(jié)合基因在 CDAHFD 飼喂的 Baz2b?/? 小鼠中同時(shí)表現(xiàn)出 H3K27ac、H3K4me3 和染色質(zhì)可及性水平升高。這些基因參與 PPARα 信號和其他信號通路相關(guān)的生物過程，這與 Baz2b?/? 小鼠中這些基因表達(dá)水平上調(diào)相一致。綜上，這些數(shù)據(jù)提示 BAZ2B 在肝臟中通過染色質(zhì)重塑負(fù)向調(diào)控 PPARα 信號通路。

圖 6｜BAZ2B 通過染色質(zhì)重塑調(diào)控 PPARα 信號

a，ChIP–seq 分析 BAZ2B 在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)（TSS）上下游 3 kb 窗口內(nèi)的結(jié)合區(qū)域；使用表達(dá) FLAG 標(biāo)記 BAZ2B 的 AML12 肝細(xì)胞，并以抗 FLAG 抗體進(jìn)行檢測。表達(dá)空質(zhì)粒的 AML12 細(xì)胞作為對照。b，BAZ2B 占據(jù)基因的主要 GO 條目。c，WT 與 Baz2b?/? CDAHFD 飼喂小鼠肝樣本中 H3K27ac ChIP–seq、H3K4me3 ChIP–seq 和 ATAC–seq 的總體分布圖；圖中顯示 3 個(gè)生物學(xué)重復(fù)合并后的結(jié)果。d，韋恩圖顯示同時(shí)具有 BAZ2B 峰并且在 CDAHFD 飼喂 Baz2b?/? 小鼠中 H3K27ac、H3K4me3 和染色質(zhì)可及性水平顯著升高的重疊基因。WT 與 Baz2b?/? CDAHFD 飼喂小鼠之間的差異峰通過 DiffBind 識別，并進(jìn)行 Benjamini–Hochberg 假發(fā)現(xiàn)率校正。e，d 中 26 個(gè)重疊基因的主要 GO 條目。f，WT 與 Baz2b?/? CDAHFD 飼喂 MASH 小鼠肝臟中，Pparα、Acsl1、Acadm 和 Gls2 位點(diǎn)的 BAZ2B 結(jié)合、H3K4me3、H3K27ac 以及染色質(zhì)可及性 ChIP–seq/ATAC–seq 圖譜。b、e 使用 DAVID Bioinformatics Resources 進(jìn)行基因富集分析，并采用 Fisher 精確檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。比例尺為 1 kb。

靶向 Baz2b 減輕脂肪性肝炎和纖維化

隨后，我們檢測肝細(xì)胞特異性敲低 Baz2b 是否能夠預(yù)防年齡相關(guān)肝臟病理改變。正如預(yù)期，肝細(xì)胞特異性表達(dá) Baz2b shRNA 可在衰老（18 月齡）小鼠中成功下調(diào) Baz2b，導(dǎo)致衰老小鼠肝重和體重顯著降低，但不影響肝重/體重比。此外，肝細(xì)胞特異性敲低 Baz2b 可防止衰老肝臟中細(xì)胞衰老、脂質(zhì)沉積、炎癥、纖維化以及 PPARα 信號通路下調(diào)。這些結(jié)果與衰老 Baz2b?/? 小鼠中的觀察一致，表明 Baz2b 直接調(diào)節(jié)肝臟衰老；肝細(xì)胞特異性靶向 Baz2b 可減輕年齡相關(guān)肝臟病理改變。

圖 7｜肝細(xì)胞特異性敲低 Baz2b 減輕年齡相關(guān)肝臟病理改變

a，代表圖顯示 TBG 驅(qū)動的 eGFP 在衰老（18 月齡）小鼠中的表達(dá)；這些小鼠肝細(xì)胞特異性表達(dá) shNC 或靶向 Baz2b 的 shRNA（shBaz2b），并對衰老小鼠肝臟中 Baz2b 表達(dá)進(jìn)行 qPCR 分析。實(shí)驗(yàn)重復(fù) 3 次。b–d，接受 shNC 或 shBaz2b 處理的衰老小鼠體重、肝重以及肝重/體重比的定量分析。e，接受 shNC 或 shBaz2b 處理的衰老小鼠肝切片中 SA-β-gal 組織染色以及 p21、p16 免疫染色（左）及其定量分析（右）。f，接受 shNC 或 shBaz2b 處理的衰老小鼠肝切片 H&E 和 ORO 染色代表圖，并對脂滴和 ORO 陽性區(qū)域進(jìn)行定量。g，接受 shNC 或 shBaz2b 處理的衰老小鼠肝臟評分分析。h，肝切片 Sirius Red 染色和 αSMA 免疫熒光染色代表圖（左）及其定量分析（右）。i，肝切片 CD11b 和 F4/80 免疫熒光染色代表圖（左）及其定量分析（右）。j，接受 shNC 或 shBaz2b 處理的衰老小鼠中 PPARα 信號通路相關(guān)蛋白的免疫印跡分析；蛋白水平歸一化至 shNC 處理小鼠。實(shí)驗(yàn)重復(fù) 3 次。括號中為檢測小鼠數(shù)量；每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表一只小鼠。所有數(shù)據(jù)以均值 ± s.e.m. 表示。a–j 采用雙側(cè) Student t 檢驗(yàn)。比例尺為 50 μm。

我們進(jìn)一步研究肝細(xì)胞特異性敲低 Baz2b 是否能夠有效預(yù)防年輕 MASH 小鼠的病理改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受 CDAHFD 8 周的年輕（2 月齡）小鼠中，肝細(xì)胞特異性表達(dá) Baz2b shRNA 成功下調(diào)肝臟 Baz2b，并顯著降低肝重/體重比。此外，肝細(xì)胞特異性敲低 Baz2b 可防止年輕 MASH 小鼠肝臟中的細(xì)胞衰老、脂質(zhì)沉積和炎癥。因此，在肝臟中特異性靶向 Baz2b 可顯著減輕年輕 MASH 小鼠的肝脂肪變性和炎癥。我們還發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞特異性敲低 Baz2b 能夠有效減少 Sirius Red 染色和 αSMA 免疫染色標(biāo)記的肝纖維化。與此一致，在 CDAHFD 飼喂小鼠中，隨著肝臟 Baz2b 下調(diào)，纖維化相關(guān)標(biāo)志物（Col1α1、Col4α1、Timp1 和 αSma）及炎癥標(biāo)志物的表達(dá)水平顯著降低。因此，抑制肝細(xì)胞 Baz2b 表達(dá)可恢復(fù)肝功能，表現(xiàn)為年輕 MASH 小鼠血清 ALT 和 AST 水平顯著降低。這些發(fā)現(xiàn)表明，肝細(xì)胞特異性敲低 Baz2b 可有效減輕年輕 MASH 小鼠的肝纖維化。

接下來，我們檢測抑制肝臟 Baz2b 表達(dá)是否也能預(yù)防衰老小鼠的 MASH 病理改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受 CDAHFD 8 周的衰老（18 月齡）小鼠中，肝細(xì)胞特異性敲低 Baz2b 可減少脂質(zhì)沉積，而不影響肝重/體重比。該干預(yù)還顯著減輕了接受 CDAHFD 8 周的老年小鼠肝臟中的細(xì)胞衰老、炎癥和纖維化程度。因此，肝細(xì)胞特異性靶向 Baz2b 即使在衰老 MASH 飲食小鼠中，也能防止肝細(xì)胞衰老，并減輕肝脂肪變性、炎癥和纖維化。

圖 8｜肝細(xì)胞特異性敲低 Baz2b 減輕 MASH 病理改變

a，代表圖顯示 TBG 驅(qū)動的 eGFP 在年輕（2–3 月齡）MASH 小鼠肝臟中的表達(dá)；這些小鼠肝細(xì)胞特異性表達(dá) shNC 或靶向 Baz2b 的 shRNA（shBaz2b）。MASH 小鼠通過 CDAHFD 飼喂 8 周誘導(dǎo)。b–e，所示小鼠肝切片 SA-β-gal 染色以及 p16、p21 免疫熒光染色代表圖，并對 SA-β-gal 陽性區(qū)域、p16 陽性細(xì)胞和 p21 陽性細(xì)胞進(jìn)行定量。f，所示小鼠肝切片 H&E、ORO、Sirius Red 染色以及 αSMA 免疫熒光代表圖；紅圈表示炎性細(xì)胞浸潤。g–k，脂滴面積、ORO 陽性染色、炎癥評分、Sirius Red 陽性區(qū)域和 αSMA 陽性區(qū)域的定量。括號中為檢測小鼠數(shù)量；每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表一只小鼠的數(shù)值。數(shù)據(jù)以均值 ± s.e.m. 表示。c–e、g–k 采用單因素方差分析并進(jìn)行 Dunnett 檢驗(yàn)。比例尺為 50 μm。

【Citation】:Tu, C., Qian, C., Li, S., Lin, D.-Y., Liu, Z.-Y., Ouyang, W.-G., Kang, X.-L., Chen, F., Song, S., & Cai, S.-Q. (2025). Targeting the chromatin remodeler BAZ2B mitigates hepatic senescence and MASH fibrosis.Nature Aging, 5, 1063–1078.

【貢獻(xiàn)】★★★★★

本研究通過分析 MASH 患者和 MASH 雄性小鼠的肝樣本，確定 BAZ2B–PPARα–脂質(zhì)代謝是連接肝臟衰老與 MASH 纖維化的分子紐帶。表觀遺傳重塑因子 Baz2b 通過降低肝臟中相關(guān)基因啟動子區(qū)域的活性組蛋白標(biāo)志，抑制調(diào)控脂質(zhì)代謝的 PPARα 信號通路相關(guān)基因表達(dá)。重要的是，靶向 Baz2b 可通過激活 PPARα 信號通路同時(shí)緩解肝臟衰老和 MASH 纖維化。因此，我們揭示了一種關(guān)鍵的表觀遺傳機(jī)制，將肝臟中的衰老、代謝功能障礙和纖維化聯(lián)系起來，并為使衰老肝臟年輕化以及治療肝纖維化患者提供了可能途徑。

染色質(zhì)可及性的重塑是多種生物過程（包括衰老和疾病）中轉(zhuǎn)錄變化的基礎(chǔ)。盡管染色質(zhì)重塑因子在表觀遺傳調(diào)控中具有重要意義，但其在衰老過程及相關(guān)疾病中的作用尚未得到充分理解。BAZ2B 屬于具有抑制作用的 ISWI 類重塑因子。本研究證明，染色質(zhì)重塑因子 BAZ2B 是肝臟衰老和 MASH 纖維化的主調(diào)控因子。隨著年齡增長，BAZ2B 上調(diào)會改變?nèi)秩旧|(zhì)可及性，并抑制多個(gè)信號通路相關(guān)基因的表達(dá)，其中包括 PPARα 介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝通路，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞衰老、線粒體功能障礙和代謝紊亂；這些都是衰老的重要標(biāo)志。此外，由于 BAZ2B 是肝再生的負(fù)向調(diào)控因子，BAZ2B 上調(diào)也可能促使衰老肝臟再生能力下降。因此，本研究拓展了我們對染色質(zhì)重塑如何調(diào)控衰老及年齡相關(guān)疾病的認(rèn)識。

本研究識別的 BAZ2B–PPARα–脂質(zhì)代謝信號軸代表了一種調(diào)控脂質(zhì)代謝的表觀遺傳機(jī)制。PPARα 在肝細(xì)胞中高度表達(dá)，并在調(diào)控肝臟脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和 β-氧化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。衰老小鼠和 MASH 患者肝臟中均可觀察到 PPARα 信號通路下調(diào)，且 PPARα 表達(dá)水平與患者脂肪變性和纖維化嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。然而，PPARα 隨年齡下調(diào)的機(jī)制尚不清楚。本研究表明，PPARα 功能下降和脂質(zhì)代謝紊亂是由年齡依賴性 BAZ2B 上調(diào)引起的；BAZ2B 隨后降低染色質(zhì)可及性并抑制 PPARα 信號通路相關(guān)基因表達(dá)。臨床上，PPARα 激動劑（如貝特類藥物）已用于治療血脂異常多年。然而，在衰老肝臟中，PPARα 激動劑會降低肝臟抗氧化活性，并產(chǎn)生抗凋亡作用，這兩者都可能使肝臟更易發(fā)生腫瘤。本研究發(fā)現(xiàn)，通過靶向 BAZ2B 可以上調(diào) PPARα，并且至少在雄性小鼠中對 MASH 具有治療獲益。Baz2b 抑制未顯示自發(fā)性癌癥發(fā)生跡象。因此，靶向 BAZ2B 為預(yù)防或逆轉(zhuǎn) MASH 相關(guān)炎癥和纖維化提供了一種潛在替代方案，且可能避免嚴(yán)重副作用。

全面理解衰老與慢性肝病之間的復(fù)雜聯(lián)系具有明確的轉(zhuǎn)化意義。使衰老過程年輕化，是預(yù)防和治療包括 MASLD 與 MASH 在內(nèi)的慢性疾病的一種有吸引力的策略。鑒于表觀遺傳修飾具有可逆性，我們提出 BAZ2B 蛋白是一個(gè)有前景、可成藥的靶點(diǎn)，可用于肝臟年輕化并預(yù)防 MASH 纖維化。事實(shí)上，我們的數(shù)據(jù)表明，無論在年輕小鼠還是老年小鼠中，肝細(xì)胞特異性敲低 Baz2b 都能有效限制 MASH 飲食誘導(dǎo)的肝臟細(xì)胞衰老、脂質(zhì)沉積和纖維化。這些發(fā)現(xiàn)提示，通過靶向 BAZ2B 使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)年輕化，可能成為減輕肝臟細(xì)胞衰老和纖維化的潛在策略。

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