從“應(yīng)答不佳”到“認(rèn)知改善”：奧瑞利珠單抗用硬核數(shù)據(jù)為MS腦保護(hù)“撐腰”

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多發(fā)性硬化(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，認(rèn)知障礙是其常見臨床表現(xiàn)。約34%~65%的成人MS患者存在不同程度的認(rèn)知功能缺損，且常于疾病早期即已出現(xiàn)，顯著影響患者的日常生活、工作能力及社交功能[1-3]。因此，一旦確診MS，應(yīng)盡早啟動高效疾病修正治療（DMT）。

“保護(hù)認(rèn)知功能”已成為MS患者選擇DMT時的核心考量因素之一。然而，盡管臨床需求迫切，認(rèn)知評估在實際工作中仍常被忽視：一項納入58項臨床試驗的綜述顯示，僅19%將認(rèn)知功能列為評估指標(biāo)[3,4]。此外，部分接受傳統(tǒng)DMT的患者可能出現(xiàn)應(yīng)答不佳[5]。針對這一臨床難題，OPERA I/II系列研究的事后分析和CASTING系列研究，分別從“療效確證”和“策略優(yōu)化”兩個維度，共同證實了奧瑞利珠單抗在MS患者中的認(rèn)知保護(hù)價值[3,6-8]。

一、正面交鋒證優(yōu)效：奧瑞利珠單抗認(rèn)知改善效果顯著優(yōu)于IFNβ-1a

OPERA I/II研究事后分析[3]：奧瑞利珠單抗與干擾素β-1a（IFNβ-1a）對認(rèn)知功能療效的比較

1.研究介紹：

1）一項隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗（OPERA I/II）的事后分析，旨在評估奧瑞利珠單抗組患者的認(rèn)知結(jié)局是否優(yōu)于IFNβ?1a組。

2）入組人群畫像：復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）患者，70%以上為初治[9]。

3）認(rèn)知評估：從基線開始，每12周評估一次符號數(shù)字模態(tài)測試（SDMT）評分，至第96周，并分析SDMT評分隨時間的變化。臨床顯著變化定義為SDMT評分升高或降低≥4分，且該變化持續(xù)≥12周或≥24周。

2.研究結(jié)果：

1）治療96周，奧瑞利珠單抗組SDMT評分改善幅度顯著高于IFN β-1a組（+5.4分 vs. +4.0分；P=0.042）（圖1）。

圖1 OPERA I/II匯總改良意向性治療（mITT）人群SDMT評分較基線的變化a

a ITT人群納入來自O(shè)PERA I/II匯總?cè)巳旱幕颊?，這些患者均完成基線和≥1次基線后SDMT評分評估

2）24周時，奧瑞利珠單抗組出現(xiàn)≥4分SDMT持續(xù)惡化的患者比例更低（7.9% vs. 12.9%，風(fēng)險比[HR] 0.57；P=0.003）；此外，奧瑞利珠單抗組出現(xiàn)≥4分SDMT持續(xù)改善的患者比例更高（55.3% vs. 45.6%，HR 1.27；P=0.005）（圖2）[3]。

圖2 OPERA I/II匯總mITT人群SDMT評分持續(xù)≥24周降低或升高的時間

二、轉(zhuǎn)換策略解難題：奧瑞利珠單抗助力既往治療應(yīng)答不佳患者認(rèn)知功能改善

CASTING研究[6,7]：聚焦“換藥人群”的認(rèn)知結(jié)局

1.研究介紹：

1）一項前瞻性、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估奧瑞利珠單抗對DMT經(jīng)治且應(yīng)答不佳患者的療效[7]。

2）入組人群畫像：接受過1~2種DMT且應(yīng)答不佳的復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）患者[6]。

3）認(rèn)知評估：于基線、第48周、第96周評估SDMT評分。≥4分/≥8分變化分別視為群體/個體水平具有臨床意義的改變[6]。

2.研究結(jié)果[6]：

1）基線時總體人群SDMT評分平均z值為–1.36，提示患者在轉(zhuǎn)換奧瑞利珠單抗治療前，既往治療期間或已累積一定程度的神經(jīng)損傷[6]。

2）總體人群SDMT評分在96周內(nèi)明顯改善，且低認(rèn)知功能組SDMT評分平均改善幅度相對更大（圖3）[6]。

圖3各組患者在基線、第48周和第96周時的SDMT評分a,b

a臨床數(shù)據(jù)截止日期：2019年10月25日；b基線至第96周的變化：總體人群，P=0.005；低認(rèn)知功能組，P<0.001；高認(rèn)知功能組，P=0.007；c在第96周前終止研究的患者未納入低和高認(rèn)知功能亞組中；基線z值≤–1界定為低認(rèn)知功能組，>–1界定為高認(rèn)知功能組；SD，標(biāo)準(zhǔn)差

LIBERTO研究[8]：CASTING研究為期2年的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究

1.研究介紹：完成2年III期CASTING研究的439例RMS患者入組LIBERTO研究，其中68.1%的患者完成了研究。

2.研究結(jié)果：

1）在4年隨訪期間，急性磁共振成像（MRI）病灶幾乎被完全抑制：第1年即94.1%，第?4?年達(dá)?99.3%。T1w低信號病灶體積自第8周起持續(xù)下降，中位降幅10.8%，最大改善出現(xiàn)在第1年。?腦體積總萎縮率約?1.59%，年均?0.39%（圖4），與健康對照組相近，提示奧瑞利珠單抗可有效抑制腦萎縮并可能改善神經(jīng)元損傷。

圖4全腦體積百分比變化

? 30–40歲健康受試者預(yù)計的年腦萎縮速率；? 30-40歲人群的正常參考百分位數(shù)、風(fēng)險前區(qū)域與風(fēng)險區(qū)域的定義均參照Battaglini等的研究[10]

2）在4年隨訪期間，61.4%的患者信息處理速度維持穩(wěn)定；27.5%的患者認(rèn)知功能改善（SDMT評分升高≥8分），進(jìn)一步證實奧瑞利珠單抗給既往治療應(yīng)答不佳患者帶來的持續(xù)認(rèn)知獲益。

三、結(jié)語

認(rèn)知障礙是MS早期即可出現(xiàn)的核心損害，尤其對于經(jīng)治應(yīng)答不佳的患者，認(rèn)知損傷往往持續(xù)累積。奧瑞利珠單抗在頭對頭研究中已被證實較干擾素β-1a更具認(rèn)知保護(hù)優(yōu)勢，而針對既往DMT治療應(yīng)答不足的人群，轉(zhuǎn)換至奧瑞利珠單抗同樣可能帶來持續(xù)的認(rèn)知功能改善，長期隨訪進(jìn)一步驗證了其對病灶活動與腦萎縮的有效抑制?；谘C證據(jù)，對于DMT應(yīng)答不佳或已出現(xiàn)認(rèn)知下降的患者，盡早轉(zhuǎn)換至奧瑞利珠單抗，是保全認(rèn)知儲備、改善長期預(yù)后的關(guān)鍵策略。

調(diào)研問題

參考文獻(xiàn):

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[8]Vermersch P, et al. Eur J Neurol. 2026;33:e70628.

[9]Hauser SL, et al. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234.

[10]Battaglini M, et al. Neurobiol Aging. 2019 Sep;81:30-37.

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