鼻腔給藥治癡呆？黃愷/劉恩杰等合作揭示PIAS1-GSK3β SUMO 通路調控阿爾茨海默病 tau 病理的機制

阿爾茨海默?。ˋD）的核心病理之一是tau蛋白的異常過度磷酸化與聚集，形成神經纖維纏結，最終導致神經元死亡和認知衰退。

但tau病理的上游調控機制，尤其是什么讓tau激酶過度激活這一關鍵問題，一直存在空白。

2026年7月13日，武漢大學人民醫院黃愷、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院Li Xiaoguang、鄭州大學第一附屬醫院劉恩杰在《Molecular Psychiatry》上發表研究“PIAS1-mediated GSK3β SUMOylation exacerbates tauopathy and cognitive deficits in Alzheimer’s disease models”。

該研究發現SUMO E3 連接酶 PIAS1 可通過介導 GSK3β 的 K183 與 K271 位點發生 SUMO 化修飾，降低 GSK3β Ser9 位點的抑制性磷酸化水平、增強其激酶活性，進而促進 Tau 蛋白過度磷酸化與聚集，加重突觸損傷和認知障礙；研究同時設計了靶向阻斷肽干擾二者互作，在細胞與動物模型中有效緩解 tau 病理，為阿爾茨海默病提供了新的治療靶點與干預策略。

靶點篩選與臨床相關性驗證

BiFC雙分子熒光互補實驗：將熒光蛋白拆分為兩個無活性片段，分別連接在tau蛋白上，當tau發生聚集時兩個片段靠近并發出熒光，直觀量化蛋白聚集程度。

首先，研究人員利用BiFC 雙分子熒光互補實驗，在 13 種經典 SUMO E3 連接酶中篩選調控 Tau 聚集的關鍵分子，最終發現PIAS1的促進作用最強。

隨后研究通過UK Biobank 隊列遺傳關聯分析發現，PIAS1 基因的兩個單核苷酸多態性位點 rs8036154 與 rs112677781，均與阿爾茨海默病發病風險降低顯著相關。AD 患者死后額葉皮層、老齡 PS19 tau 模型小鼠、老齡野生型小鼠與狐猴的腦組織，以及經 Aβ 或脂多糖處理的原代神經元中，PIAS1 表達均顯著上調，且其水平與磷酸化 Tau 含量呈正相關。進一步實驗證明，ERK 通路是介導 PIAS1 上調的上游機制，抑制 ERK 可逆轉病理小鼠腦內 PIAS1 的升高。

因此，PIAS1是促進tau聚集最強的SUMO E3連接酶，在AD和衰老中普遍上調，且其基因變異與AD風險相關。

體內功能驗證：PIAS1 調控 tau 病理與認知功能

接下來，團隊在小鼠海馬神經元中分別實現 PIAS1 的過表達與敲低，結合Morris 水迷宮實驗評估空間學習記憶能力。

結果顯示，神經元過表達 PIAS1 會顯著加重 Tau 蛋白的過度磷酸化與寡聚化，降低突觸相關蛋白水平，減少海馬神經元樹突棘密度，最終導致小鼠空間學習記憶能力下降；反之，敲低 PIAS1 可有效逆轉上述病理改變，緩解突觸損傷并改善認知功能。兩組實驗均排除了小鼠運動能力差異對行為學結果的干擾。

因此，PIAS1是tau病理和認知衰退的直接驅動因子。

分子機制：PIAS1 通過 SUMO 化激活 GSK3β 間接調控 Tau

GSK3β：糖原合成酶激酶3β，是磷酸化tau最主要的激酶之一。其活性受Ser9位點抑制性磷酸化的負調控，Ser9磷酸化越高，GSK3β活性越低。

研究通過激酶篩選、免疫共沉淀等方法解析分子機制，發現 PIAS1 并不直接結合或修飾 Tau 蛋白，而是靶向調控Tau 的關鍵激酶 GSK3β。

具體而言，PIAS1 可直接結合 GSK3β，介導其激酶結構域的 K183 與 K271 位點發生 SUMO 化修飾；該修飾會減少 GSK3β Ser9 位點的抑制性磷酸化，從而增強 GSK3β 的激酶活性，最終促進 Tau 蛋白過度磷酸化。體外激酶實驗證實，SUMO 化修飾后的 GSK3β 對 Tau 的磷酸化能力顯著提升；AD 患者人腦樣本中也檢測到 GSK3β SUMO 化水平升高、Ser9 磷酸化降低，與細胞和動物實驗結果一致。

因此，PIAS1不直接修飾tau，而是通過SUMO化激活GSK3β。

轉化應用：靶向互作的阻斷肽可緩解 tau 病理

基于 AlphaFold 蛋白結構預測與分子對接結果，研究團隊設計了3 種攜帶穿膜序列的阻斷肽，通過競爭性結合干擾 PIAS1 與 GSK3β 的相互作用。

經篩選，3 號肽的阻斷活性最強，在細胞水平可有效抑制 GSK3β 激活，降低 Tau 磷酸化水平，并修復 Tau 誘導的神經元樹突復雜度下降。 后續研究采用鼻腔給藥方式在 PS19 小鼠中驗證體內療效，通過活體熒光成像證實，Cy5 標記的阻斷肽可有效透過血腦屏障抵達腦實質，且主要富集于腦部，外周臟器分布極少。給藥 2 周后，PS19 小鼠的空間認知功能顯著改善，腦內 Tau 磷酸化與聚集減輕，海馬神經元樹突棘密度恢復；同時該肽對野生型小鼠無明顯影響，提示其病理特異性與良好安全性。

因此，鼻腔給藥的阻斷肽可有效穿透血腦屏障，干擾PIAS1-GSK3β互作，改善tau病理與認知。

全文總結

本研究從 SUMO 化修飾調控切入，通過高通量篩選鑒定出 tau 病理的關鍵驅動因子PIAS1，闡明了“PIAS1 上調 —GSK3β SUMO 化激活 —Tau 過度磷酸化與聚集 — 突觸損傷與認知衰退”的調控軸，并基于蛋白互作結構開發出特異性阻斷肽，為阿爾茨海默病的病理機制解析與靶向治療研發提供了全新的理論支撐與候選方案。

小編寄語：

相較于直接全量抑制 GSK3β 整體激酶活性的傳統思路，本多肽僅干擾 PIAS1 與 GSK3β 的病理性結合，不干預 GSK3β 參與機體正常生理調控的基礎功能，特異性與安全窗口顯著提升。

研究既闡明了衰老、Aβ 沉積、炎癥等多種 AD 高危因素推動認知衰退的共同分子通路，也提供了可落地、具備轉化潛力的多肽候選藥物，為后續阿爾茨海默病靶向新藥開發、早期干預策略研發開辟了全新方向。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03740-y

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