上海
生活中，不少青少年因情緒、精神問題會(huì)服用利培酮這類抗精神病藥，如今這類開藥情況變得越來越普遍。大家難免擔(dān)心，孩子大腦還在發(fā)育，如果長(zhǎng)期吃藥會(huì)不會(huì)埋下安全隱患呢？
基于此，2026年7月8日，托馬斯·杰斐遜大學(xué)Karin E. Borgmann-Winter研究團(tuán)隊(duì)在Neuropsychopharmacology雜志發(fā)表了“Long-term effects of adolescent risperidone treatment on the mouse cortex”揭示了系青春期利培酮治療對(duì)小鼠大腦皮層的長(zhǎng)期影響。
本研究通過給青春期小鼠服用利培酮，停藥九周后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)小鼠焦慮加重，皮層神經(jīng)元興奮性升高，最重要的是，兩類關(guān)鍵神經(jīng)細(xì)胞鉀通道、突觸相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)且藥效存在明顯性別差異。本研究表明青春期用藥會(huì)長(zhǎng)期擾亂神經(jīng)細(xì)胞功能平衡，最終誘發(fā)行為認(rèn)知異常。
圖一 青春期利培酮治療會(huì)誘發(fā)焦慮樣行為的長(zhǎng)期增加
作者首先通過三項(xiàng)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)評(píng)估了小鼠的行為狀態(tài)，曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)利培酮不改變小鼠整體活動(dòng)量，但用藥小鼠長(zhǎng)期躲在角落，表明其焦慮行為上升，雌性小鼠該傾向更明顯。
三箱社交實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，用藥小鼠社交探索行為、同伴辨別能力并沒有受損。
新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)證明小鼠記憶正常，并且藥物、性別均不會(huì)干擾動(dòng)物的物體辨識(shí)偏好。
圖二 青春期利培酮治療會(huì)改變神經(jīng)元的鈣動(dòng)態(tài)
作者接下來給小鼠次級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層注射病毒，對(duì)清醒小鼠做活體鈣成像，用鈣信號(hào)反映神經(jīng)元活動(dòng)。
各組活躍神經(jīng)元數(shù)量相近，但利培酮組鈣信號(hào)峰值明顯升高，雌鼠增幅更高。雄鼠放電頻率無明顯變化，雌鼠放電頻率則下降，存在藥物與性別交互效應(yīng)。藥物對(duì)信號(hào)峰值的影響遠(yuǎn)大于放電頻率，說明該藥主要改變突觸強(qiáng)度與神經(jīng)整體興奮性。
圖三 利培酮改變皮層神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄特征
作者用算法分出27類細(xì)胞核，依據(jù)特征基因標(biāo)注細(xì)胞，重點(diǎn)分析谷氨酸能、PV、Sst三種關(guān)鍵神經(jīng)元。
兩組對(duì)比共找到1108個(gè)共有差異基因，大多和突觸、鉀離子通道相關(guān)，用藥后鉀通道、突觸結(jié)構(gòu)功能、多巴胺/5-羥色胺受體基因普遍下調(diào)，上調(diào)基因多參與RNA翻譯。
雌雄分開分析，突觸相關(guān)基因變化趨勢(shì)相近；僅少數(shù)雌激素應(yīng)答基因存在雌雄獨(dú)有的表達(dá)改變。
總結(jié)
綜上，青春期服用利培酮會(huì)引發(fā)大規(guī)模基因表達(dá)異常，遠(yuǎn)超成年用藥的影響，破壞大腦正常發(fā)育進(jìn)程。探究其調(diào)控機(jī)制，對(duì)評(píng)估青少年用藥風(fēng)險(xiǎn)意義重大。
文章來源：
https://doi.org/10.1038/s41386-026-02483-2
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