衰老細胞并非都該清除！Cell：腦中衰老細胞，守護大腦屏障

提到衰老細胞，大家對其印象往往很統一——炎癥的推手、組織退化的元兇，是應該被“掃地出門”的垃圾。

但問題真能靠“一掃而光”完全解決嗎？近期，《Cell》上的一項研究，帶來了一個令人意外的發現：存在于大腦中的某些衰老細胞，非但不是破壞者，反而從胚胎期一直駐守到老年，默默守護大腦[1]。

衰老細胞不全是“反派”

早在2013年的研究就發現，胚胎發育期的肢體、腎臟等部位，會短暫出現一批衰老細胞，它們不搞破壞，反而通過分泌TGF-β、IGF結合蛋白等信號分子，主動參與組織塑形和器官構建[2-3]。就是說，衰老這個程序，在生命早期是被“征用”過的。

但大腦始終是個盲區，它的發育比較特殊，需要同時搭建血腦屏障（保護神經組織免受血液中有害物質的侵擾）和血-腦脊液屏障（以脈絡叢為核心，負責生產腦脊液、滋養整個大腦）。這兩套屏障的建立，涉及上皮細胞、血管內皮細胞和免疫細胞的協同配合。

圖注：大腦中的兩套屏障。

那么，在大腦屏障的建立過程中，有沒有衰老細胞的戲份？如果有，它們是像肢體，其它器官發育中那樣用完即走，還是另有安排？研究團隊決定一探究竟。

通過對小鼠胚胎大腦單細胞測序結果的分析，科學家們發現了四個p21高表達（衰老核心標志基因之一）的細胞類群：脈絡叢上皮細胞（ChPe）、血管內皮細胞（VECs）、大腦駐留巨噬細胞、CR神經元

圖注：單細胞測序顯示，p21（藍色）在四個細胞類群中高表達。

不過表達p21不等于就是衰老細胞。研究團隊進一步驗證發現，這四個群體的轉錄組與已知衰老細胞特征高度吻合，均不表達增殖標志物Ki67，且已退出細胞周期，還具有溶酶體功能障礙的經典衰老標志（脂褐素累積等）（除了CR神經元），它們被確認為貨真價實的衰老細胞。

圖注：p21+細胞轉錄組與已知衰老基因特征的相似性分析（顏色越深代表相似度越高）。

衰老細胞里的“臨時工”和“鐵飯碗”

同時，通過觀察這些衰老細胞在胚胎期和出生后的去向，科學家們發現了涇渭分明的兩種模式。

No.1

干完活就走的“臨時工”

VECs和大腦駐留巨噬細胞屬于這一模式。在發育早期，只有極少量細胞被標記，因為它們在胚胎發育早期尚未大規模進入衰老程序；到了中晚期，它們大量涌現，尤其是血管正在積極鋪設的區域，如后腦和丘腦。

而出生后，這兩類細胞大幅減少。它們在血管最需要建設時精準到場，任務完成后便離開。

圖注：VECs在胚胎發育中晚期大量出現、出生后大幅減少（E18.5：胚胎期第18.5天；PND21：出生后21天；他莫昔芬：用于誘導遺傳標記）。

No.2

終身不退休的“后勤守護神”

當然，還有走相反方向的ChPe。同樣是在中晚期，這類細胞從胚胎期一直持續到出生后21天，甚至到12月齡（相當于小鼠老年期），p21和SA-β-gal（溶酶體功能障礙的標志物）也始終表達。

圖注：ChPe的衰老標志物（p21：黃色；SA-β-gal：綠色）從胚胎期持續到12月齡。

不過，這類終身衰老細胞并沒有引發炎癥。它的分泌蛋白有92%與胚胎腦脊液中的成分高度重合，富含營養因子和屏障功能相關蛋白，而非促炎因子。它們雖然衰老了，卻一直在兢兢業業地生產腦脊液、維護屏障。

ChPe用事實證明，持久的衰老并不必然等于有害。衰老可以是一種終身、穩定、非炎性的狀態，服務于特定組織的長期功能需求。

把衰老細胞“一掃而光”，后果很嚴重

那么，這三類細胞消失的話，會帶來什么后果呢？研究團隊在胚胎中期精準清除了p21+衰老細胞，結果可謂十分慘烈：

超過75%的胚胎出現腦出血，頭部和頸部周圍出現明顯皮下積液，側腦室體積大幅縮小。脈絡叢（負責生產腦脊液的結構）嚴重萎縮，Aqp1（負責生產腦脊液的水通道蛋白）表達顯著下降，腦屏障結構崩塌，最終，這些胚胎未能存活到出生。

圖注：清除p21+衰老細胞的部分后果：皮下積液、脈絡叢萎縮、Aqp1表達下降。

但這里有三種衰老細胞，全殺之后無法分清各自職責。于是團隊接著只清除大腦駐留巨噬細胞中的p21+細胞。結果沒有腦出血，也沒有腦室塌陷，但是吧……血管的分支密度和網絡復雜度明顯出現下降。

圖注：特異性清除p21+巨噬細胞后，血管分支點數量和網絡復雜度下降。

由此，再結合細胞已知的生理功能可推斷，衰老VECs負責構建血管壁、維持其完整性；衰老巨噬細胞負責引導血管的正確分支與網絡構建；衰老ChPe則負責生產腦脊液并維持屏障穩態。三者各司其職又默契配合，共同守護大腦。

而ChPe之所以需要終身守護，與脈絡叢的特殊性有關——脈絡叢上皮細胞屬于非更新組織，一旦細胞凋亡，留下的功能漏洞便無法通過細胞增殖來填補。因此ChPe的衰老，并非一場無序的退化，而是這套系統在沒有備用方案下的主動適應。

小結

這項研究揭示的，不止“衰老有好有壞”，更在于它是一套可以按需調用的程序。同是衰老程序，崗位不同，執行方式可能截然相反。

這種認知轉變，在抗衰老熱潮中格外重要。當清除衰老細胞被當作主流敘事時，這個研究給出了一記提醒：不是所有衰老細胞都該被清除。守護大腦的衰老細胞一旦被誤傷，后果可能比衰老本身更棘手。

總之，衰老不一定是生命的尾聲，也可能是另一種忠誠。

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參考文獻