江蘇
近日，東南大學生命健康高等研究院、東南大學附屬中大醫院高山教授研究團隊在Developmental Cell雜志發表題為“P5CS represses tumor progression via inhibiting assembly of 48S pre-translation initiation complex”的研究論文。該研究突破了“P5CS僅作為代謝酶執行催化功能”的傳統認知，首次發現并鑒定P5CS為非經典RNA結合蛋白（RBP），系統闡釋了其通過RNA結合活性直接參與蛋白翻譯網絡與腫瘤調控的新機制。東南大學博士生張晴晴為第一作者，高山教授為唯一通訊作者。
據介紹，代謝酶在腫瘤進展過程中頻繁發生表達或功能失調。傳統觀點認為，代謝酶僅作為催化分子參與代謝通路的特定環節，并通過表達水平或酶活性的改變影響腫瘤進展。然而，代謝酶的異常定位現象向這一單一催化功能認知提出了挑戰。最新研究證實，部分關鍵代謝酶具備獨立于催化功能的非經典功能，在腫瘤發生發展中扮演重要角色。
Δ1-吡咯啉-5-羧酸合成酶（Δ1-pyrroline-5-carboxylate synthase，P5CS）由ALDH18A1基因編碼，在線粒體中催化谷氨酸生成谷氨酸半醛，是脯氨酸、鳥氨酸和精氨酸代謝途徑的關鍵酶。目前，關于P5CS腫瘤中的功能研究存在促癌和抑癌兩種看似矛盾的報道：一方面，P5CS在黑色素瘤、神經母細胞瘤及肝細胞癌中發揮促癌功能；另一方面，低水平的ALDH18A1 mRNA表達與子宮內膜癌和胃癌患者的生存率下降相關，提示P5CS的抑癌作用。然而，這一相悖功能背后的分子機制尚不清晰。
RNA結合蛋白是基因轉錄后命運的核心調控因子。近年來，大規模RNA-RBP互作組學數據持續鑒定出代謝酶作為潛在的非經典RBP，提示代謝酶具備作為RBP直接發揮基因表達調控的潛在功能。研究團隊通過整合這些數據，篩選并證實P5CS是一個非經典RBP：其第150-159位氨基酸構成非經典RNA結合結構域（RBD），可直接結合靶標mRNA，且該活性獨立于其催化功能。通過RIP-seq和LACE-seq, 研究人員系統鑒定了P5CS結合RNA譜系，富集分析發現這些基因富集于腫瘤相關通路中。
細胞實驗和小鼠皮下移植瘤實驗證實，在腫瘤細胞中P5CS以酶活性非依賴、RNA結合活性依賴的方式負向調控腫瘤細胞的生長、增殖和轉移。這一表型數據提示P5CS的RNA結合活性介導了其關鍵的抑癌功能。同時，研究團隊在臨床肺癌和胃癌組織樣本中一致地觀察到P5CS在腫瘤組織樣本中的低表達，進一步支持該RNA結合功能具有潛在的臨床相關性。
機制研究表明，P5CS同時結合靶標mRNA的5′ UTR及翻譯起始因子eIF3a/eIF3d，在空間上阻礙43S翻譯前起始復合物（PIC）接近mRNA m7G帽子結構，并破壞48S PIC組裝所需的eIF3-eIF4G這一關鍵蛋白互作，從而阻斷mRNA向43S PIC的招募，實現翻譯起始抑制與后續蛋白合成下調。這一機制揭示了線粒體外定位的P5CS作為RNA結合蛋白在翻譯起始復合物組裝調控中的新功能。
P5CS通過其RNA結合活性發揮翻譯抑制和腫瘤抑制功能作用模式圖
該研究首次發現并鑒定代謝酶P5CS為非經典RNA結合蛋白，揭示了其非酶活依賴的RNA結合功能在腫瘤抑制中的新機制。P5CS通過選擇性結合促癌基因mRNA并抑制其翻譯起始，重塑腫瘤細胞翻譯網絡進而限制腫瘤生長。這一發現將P5CS與翻譯調控過程直接聯系起來，揭示了P5CS在代謝功能之外與基因表達調控的直接關聯，同時為理解P5CS在腫瘤發生發展中的雙重角色提供了理論依據，并提示靶向P5CS的RNA結合功能有可能成為腫瘤治療的新策略。（編輯 劉敏 校對 張藍予 編審 程守勤）
論文鏈接：
https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(26)00195-4
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