告別“割皮救命”！將這種“墨水”打印在傷口上，竟能騙過身體不留疤？

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懸浮在水基凝膠中的細胞構成了這臺3D打印機所用的"墨水"。 圖片來源：維克森林大學再生醫學研究所

利用患者自身細胞制成的"墨水"，或許有朝一日能幫助患者身體再生組織。

當手觸碰到滾燙的盤子的一瞬間，劇烈的疼痛襲來，而身體隨即做出反應。受損的細胞發出疼痛信號，免疫細胞迅速奔赴現場。隨著炎癥逐漸消退，一場協調有序的修復工程緊跟著開始。最終，排列成緊密平行束狀的膠原纖維將取代大部分受損組織。然而，傷口雖然愈合了，但它看起來與正常皮膚截然不同。

對于小面積燒傷或割傷來說，以一道傷疤為代價換取快速愈合、降低感染風險，還在可以接受的范圍內。但對于大面積燒傷而言，疤痕的形成卻可能給患者帶來數不盡的后患。

每年，全球有 1100 萬人因燒傷需要住院治療。在傷口愈合很久之后，疤痕依然可能引發一系列并發癥。得益于籃網編織狀的組織結構，人們正常的皮膚柔韌并且富有彈性。而疤痕組織則不一樣，其在愈合過程中會不斷收緊，一旦趨于成熟，其生長速度便慢于周圍皮膚。這不僅會限制肢體活動，對于大面積燒傷的兒童來說，還可能妨礙正常的生長發育。并且重度疤痕往往缺少毛囊、汗腺和神經末梢，因而還降低了感知觸覺和調節體溫的能力。

如上圖所示，正常皮膚中的膠原纖維呈隨機籃網編織狀排列。而在疤痕組織中，膠原纖維通常彼此平行生長。 圖片來源：STEVE GSCHMEISSNER / SCIENCE SOURCE

長期以來，科學家們一直在嘗試各種方法，試圖引導身體在修復創傷時重新生長出健康的組織，而非一味走"緊急修復"的老路。近年來，3D生物打印技術異軍突起，成為了最有希望的方向之一。這種方法需要將預先培養的患者的皮膚細胞懸浮在一種類似墨水的凝膠中，再用打印機進行精確沉積，從而制造出個人化的皮膚替代品，啟動組織的再生過程。盡管這項技術仍處于發展初期，但它正在一步步向臨床應用邁進。

瑞典林雪平大學的傷口愈合研究員約翰·容克爾（Johan Junker）指出，這項技術的關鍵在于調用身體自身的重建能力。他說，“人類的身體在數百萬年來不斷學習這種重建能力，從未間斷過，因為無論是我們的皮膚還是我們體內幾乎每一種組織，都在時時刻刻地進行著更新換代。既然如此，我們為什么不干脆提供一套盡可能完美的'建筑材料'，然后放手讓大自然去施展它的本事呢？"

由細胞制成的墨水

近一個世紀以來，修復嚴重燒傷傷口的最佳方法一直是分層皮片移植。外科醫生會從患者身體未燒傷的部位切取皮膚的最外層（表皮）以及薄薄一片下層組織（真皮），用其覆蓋燒傷創面。

但在大面積燒傷的情況下，患者身上未必總有足夠的健康皮膚可供移植。而且，盡管這種方法能改善愈合效果和外觀，卻無法消除疤痕。原因在于，皮膚的許多關鍵功能都蘊藏在真皮之中，而移植時真皮僅被替換了一小部分。（從身體其他部位切取皮膚本身也可能在那造成新的疤痕。）

傳統的細胞培養方法是在實驗室培養皿中擴增細胞，然后將其分層鋪入預制的凝膠支架中。近期，有人通過這種方法制造出了個人化皮膚替代品，證明了無疤愈合是可行的。那是一款名為 denovoSkin 的產品，它能夠同時替換真皮和表皮，并且已在同情性使用案例中被用于治療重度燒傷兒童。然而，這種方法需要專門的實驗室設施，并且耗時數周。這恰恰是個大問題，因為傷口開放的時間越長，留下疤痕的風險就越大。而傷情越嚴重，構建出能存活的三維皮膚替代品就越是困難。

生物打印為繞過這些難題提供了一條新途徑。目前，多個研究團隊正在努力尋找這種可打印皮膚的"墨水"的最佳配方。

南非比勒陀利亞大學的再生醫學研究員哈菲扎·帕卡爾（Hafiza Parkar）正在開發一種3D生物打印皮膚替代品，她指出，這類技術旨在攻克的嚴重創面，往往會給患者帶來長期被忽視的身心健康損害。帕卡爾說，傷口愈合關乎醫學的各個領域，而中低收入國家民眾為此付出的健康代價最為慘痛。

在瑞典，容克爾與其同事材料科學家丹尼爾·艾利（Daniel Aili）等人近期設計出了一種可能改善傷口愈合的生物墨水，并將其命名為"注射器中的皮膚（skin in a syringe）"。他們從腹部除皺手術中獲取的腹部皮膚中提取了成纖維細胞——皮膚中間層（真皮層）的主要細胞——隨后在生物反應器中將這些細胞培養在多孔明膠微珠上。成纖維細胞能夠生成構成皮膚支架的蛋白質，并釋放抑制炎癥的生長因子，從而促進傷口愈合。研究團隊發現，短短三天之內，這些細胞就已經形成了致密的微組織。

接著，科學家們將這些滿載著成纖維細胞的微珠加入到透明質酸中，后者將作為生物墨水的水凝膠基底，將一切維系在一起。這種天然存在于人體內的鎖水分子，其分子鏈只需借助一點點化學處理就能彼此交聯，形成一種類似于皮膚天然支架的堅固凝膠。特別實用的是，它在受壓時會變成液態，因此能在穿過注射器或打印噴頭時像墨水一樣流動。

明膠微珠上接種了皮膚細胞，再與鎖水凝膠混合，便制成了"注射器中的皮膚"，如圖所示為其在掃描電子顯微鏡下的圖像。 圖片來源：林雪平大學提供

研究者將這種生物打印皮膚構建體植入小鼠皮下，實驗結果表明細胞在打印過程中存活了下來，并開始形成健康的真皮組織。對于無疤愈合來說，這雖然是最初步的結果，卻是一個令人鼓舞的信號。

"我們在某種程度上是在'欺騙'傷口中的細胞，"容克爾說，"讓它們從'哦不，我身處一個巨大的傷口中，情況糟透了，我得盡快用疤痕把這里封起來'的恐慌狀態，轉變成一種'哦好吧，和平常一樣，只用按部就班地更新組織、自我再生就好'的鎮定模式。"

由于豬的皮膚和傷口愈合過程與人類高度相似，所以該團隊目前正在豬身上測試這種生物墨水，隨后再推進至臨床試驗，以期進一步揭示其在減輕疤痕方面的潛力。容克爾表示，一旦投入臨床，生物墨水很可能將通過注射器施用。不過，隨著目前科技的發展，床邊機器人打印臂的問世也已指日可待。

精準打印

在澳大利亞悉尼，一臺名為LIGō的機器人打印機剛剛完成了一項臨床試驗，這使其成為了首臺在人體中進行測試的同類設備。LIGō由生物技術公司Inventia Life Science開發，它能夠先對患者傷口進行精確測繪，然后直接以納升級的精度將匹配的構建體逐滴打印到傷口之中。

"我們所做的一切，不過是將細胞按照特定結構放置在正確的位置，從而讓肌體充分發揮修復能力并恢復皮膚的完整性，"燒傷外科科學家、該研究的負責人喬安妮克·邁茨（Joanneke Maitz）說道，"我們不再依賴實驗室里的培養箱，而是讓身體本身充當了培養箱的角色。

為簡化操作，邁茨及其同事選擇在"供皮區"（因為切取皮膚用于移植而留下的創面）而非燒傷創面本身進行打印。他們僅使用了在同一臺手術中通過活檢獲取的表皮細胞（皮膚的最外層）。受試者反映，經LIGō處理的部位比使用常規敷料的部位疼痛感更輕。在美國燒傷協會的一次會議上也報告了這項試驗，并且證實這種治療沒有不良反應。在下一階段，研究團隊將對比較疤痕形成的結果。

盡管直接在傷口中進行打印具有可以快速部署的優勢，但目前要在創面現場直接構建出三層完整的皮膚結構，仍然是一項挑戰。

臺式生物打印機則通過在體外受控條件下工作來規避這一難題。維克森林大學再生醫學研究所的再生醫學專家安東尼·阿塔拉（Anthony Atala）及其團隊便采用了這一方法（該研究所位于北卡羅來納州溫斯頓-塞勒姆市）。他們正在研發一種全層皮膚替代品，融合了表皮、真皮和皮下組織這三層細胞。他們的構建體甚至替換了皮下組織中的關鍵成分，皮下組織是最深層的皮膚，這層組織通常會支撐淺層組織的愈合，因此阿塔拉團隊的方法有望幫助治療最嚴重的一類創面。不過這個方法也有代價：細胞必須先經過三到四周的培養，才能打印出用于替換的皮膚并施加到傷口上。

打印皮膚替代品的基本流程包括：采集細胞、培養細胞、制造墨水，最后打印出"皮膚"。在這幅簡化示意圖中，用到了來自三個不同皮膚層的細胞。有些方法僅使用來自單一皮膚層的細胞，而另一些方法則會加入更多種類的細胞，比如用于生長毛發的毛囊細胞、提供色素的黑色素細胞，以及形成血管的內皮細胞。

阿塔拉表示，通過3D生物打印實現皮膚替代品制造的自動化，有助于降低其成本。"打印機所帶來的是規模化，"他說，"你可以在同一時間內、一遍又一遍地復刻這一技術。"

該團隊在小鼠身上測試了一種三層皮膚替代品，其中用到了人體皮膚中全部六種主要細胞類型（來自三個皮膚層的細胞，以及形成毛囊、血管和色素的細胞）。研究團隊在 Science Translational Medicine 期刊上報告稱，這種替代品促進了傷口的快速愈合，且新生皮膚外觀與健康皮膚無異。他們還觀察到了血管的再生，而這在皮膚替代品研究中一直是一項重大挑戰。

在豬身上，使用類似的皮膚替代品（包含四種主要的豬皮膚細胞）處理的傷口在愈合后呈現出籃網編織狀的結構，與之相對的，僅用水凝膠或非個體化細胞制成的皮膚替代品處理后的傷口出現了疤痕和更嚴重的收縮。經替代品處理的傷口還產生了更多促進愈合的分子，以及更少的促疤痕分子。該團隊目前正在微調生產工藝，為下一步開展臨床試驗做準備。

要讓3D生物打印皮膚替代品在嚴重創面中如預期般發揮作用，身體還需將墨水中的細胞構建模塊組裝成全新的血管、神經和毛囊。然而，迄今為止，還沒有任何一種構建體真正實現過這一點。不過，阿塔拉團隊在豬實驗中觀察到的血管再生和疤痕減少的結果表明，這一領域正朝著正確的方向邁進。

研究者正在運用不同的生物墨水開展更多臨床試驗與研究。未來的結果將揭示，研究者們是否能夠真正利用身體自身的再生潛能實現無疤愈合，甚至是改變燒傷幸存者護理的金標準。

作者：Andrea Teagle

翻譯：LogicMoriaty

審校：virens

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【互動問題：用機械臂直接在傷口上 3D 打印出你的皮膚，聽起來像是科幻里才有的科技。除了 3D打印皮膚，在你的有生之年，你還希望看到哪種“科幻醫療黑科技”變成現實？】

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編輯：姬子隰

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