商琰紅教授：CROWN研究7年隨訪刷新晚期肺癌生存新高，重新定義ALK陽性晚期NSCLC“臨床治愈”

*僅供醫學專業人士閱讀參考

CROWN研究7年隨訪數據重塑晚期肺癌的生存預期與治療范式。

隨著靶向治療技術不斷迭代，ALK陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療目標，已從傳統的疾病姑息控制，逐步轉向長期生存乃至探索“臨床治愈”。作為該領域里程碑式的Ⅲ期臨床研究，CROWN研究歷經多次數據更新，從3年、5年隨訪到本次2026 ASCO年會發布的7年隨訪結果，持續驗證第三代ALK-TKI洛拉替尼的臨床優勢。7年隨訪數據顯示[1]，7年PFS率達55%；對于治療2年時未發生PFS事件的患者，其7年不進展概率達到79%，讓ALK陽性NSCLC患者向著“臨床治愈”邁進了一大步。

醫學界腫瘤頻道特邀請河北大學附屬醫院商琰紅教授，從生存預期重塑、深度緩解價值、耐藥演化及全程管理優化等維度，深度解讀CROWN研究7年數據的臨床意義。

1. CROWN研究七年隨訪顯示洛拉替尼一線治療的七年PFS率達55%，中位PFS仍未達到。在您看來，這一數據如何重塑ALK陽性晚期NSCLC的生存預期？“臨床治愈”在這一患者群體中的內涵應如何重新定義？

商琰紅教授：

在傳統認知中，“晚期肺癌”與“臨床治愈”似乎是兩個互斥的概念。在AJCC第8版中，Ⅳb期的非小細胞肺癌五年的OS率為0%。然而，CROWN研究7年隨訪數據正在從根本上動搖這一固有認知。

我認為“臨床治愈”在靶向治療時代存在著定義的變遷。對于實體瘤而言，當患者的PFS曲線進入長期穩定平臺期，且后續每年的疾病進展風險降至極低水平時，“臨床治愈”便具備了現實可能性。CROWN研究7年數據顯示[1]，洛拉替尼治療組7年PFS率達到55%，更為關鍵的是，在治療滿2年仍未進展的患者中，其第7年仍保持無進展的概率高達79%。這意味著，一旦患者平穩度過初始治療期，后續疾病進展的年風險已降至約3%-5%的低位水平，這一風險特征與許多慢性病的管理狀態已高度趨同。

圖1. CROWN研究中洛拉替尼組7年PFS分析

從臨床實踐角度解讀，55%的7年PFS率意味著：在100位接受一線洛拉替尼治療的ALK陽性晚期NSCLC患者中，有55位在7年后依然處于無進展狀態。考慮到這一患者群體在治療啟動時的中位年齡約為60歲，7年無進展意味著他們能夠見證子女升學、成家，享受寶貴的家庭時光。這正是“臨床治愈”在人文層面的真實內涵，不是癌細胞被完全清除，而是疾病被長期、穩定地壓制，不再干擾患者的正常生命進程。

此外，值得注意的是，洛拉替尼組的中位PFS已超過84個月且仍未達到，已超過既往第二代ALK-TKI在III期研究中報告的長期總生存（OS）81.1個月[2]。這一橫向比較進一步凸顯了洛拉替尼一線治療所帶來的生存獲益量級。

2. CROWN研究7年數據提示，洛拉替尼客觀緩解率（ORR）高達81%，既往事后分析發現，更有80%的患者腫瘤緩解深度超過50%。從臨床實踐角度，您如何理解“持續深度緩解”與“長期生存”之間的關聯？這一發現對治療決策有何指導意義？

商琰紅教授：

“深度緩解”與“長期生存”之間的關系，是靶向治療臨床實踐中的核心命題之一。CROWN研究為這一命題提供了迄今最為充分的循證依據。

從機制層面看，洛拉替尼之所以能夠實現持續深度緩解，根源在于其大環酰胺結構賦予的三大特性[3-5]：極高的血腦屏障穿透性（腦脊液/血漿濃度比最高達96%）、極強的ALK激酶抑制活性（IC50 < 0.07 nM）、以及最廣譜的抗ALK耐藥突變覆蓋能力。這三者協同作用，使得洛拉替尼能夠在治療早期即驅動腫瘤快速、大幅退縮，并在長期治療中持續抑制殘留病灶的再生長。

CROWN研究5年事后分析數據顯示[6]，接受洛拉替尼治療的患者中，高達80%實現了靶病灶緩解深度超過50%，更有34%的患者緩解深度超過75%。本次7年隨訪進一步證實，中位緩解持續時間（DoR）仍未達到，已遠超84個月，53%的患者仍處于持續緩解狀態[1]。

圖 2. 洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC患者的靶病灶最佳緩解深度瀑布圖

從臨床價值維度解讀，持續深度緩解的意義體現在以下層面：

第一，深度緩解是長期PFS的預測因子。研究顯示[6]，腫瘤緩解深度>75%的患者，其5年PFS率高達74.8%，而緩解深度≤50%的患者這一比例顯著降低。這提示，治療早期即實現深度緩解，是患者邁向長期生存的重要信號。

第二，深度緩解為后續治療保留空間。當腫瘤負荷被長期壓制在低位水平時，耐藥克隆的演化空間被壓縮，這可能是洛拉替尼長期隨訪中未檢測到新發ALK靶內耐藥突變的分子基礎之一。

第三，深度緩解轉化為患者可感知的癥狀改善。CROWN研究患者報告結局（PRO）顯示[7]，洛拉替尼治療后咳嗽、呼吸困難等癥狀在治療早期即出現具有臨床意義的改善，并持續維持。這對于合并基礎肺功能下降或癥狀負荷較重的患者而言，具有直接的生活質量價值。

因此，“持續深度緩解”不僅是影像學層面的腫瘤退縮，更是長期生存、耐藥預防和生活質量改善的共同驅動因素。

3.CROWN研究的ctDNA分析顯示，洛拉替尼一線治療后未檢測到新的ALK靶內耐藥突變。這一發現如何改變我們對ALK陽性NSCLC耐藥演化路徑的認知？它對“好藥先用”策略提供了怎樣的循證支持？

商琰紅教授：

CROWN研究的循環腫瘤DNA（ctDNA）分析結果顯示[7]，在洛拉替尼一線治療進展后的患者血漿樣本中，未檢測到任何新發的ALK激酶域單靶點或復合耐藥突變。這一發現從根本上改變了我們對ALK陽性NSCLC耐藥演化的認知。

圖3. 在洛拉替尼治療結束時采集的ctDNA樣本中，未檢測到新出現的ALK耐藥突變。

為了充分理解這一發現的臨床意義，我們需要回顧序貫治療模式下的耐藥演化規律。研究顯示，在接受二代ALK-TKI治療后進展的患者中，ALK激酶域二次突變的發生率顯著更高，G1202R最為常見[8]。更為棘手的是，隨著治療線數的后移，復合突變（如G1202R、L1196M）的發生率可從初治時的約10%攀升至30%[9]。這些復合突變對包括洛拉替尼在內的所有已獲批ALK-TKI均可產生高度耐藥，導致后續治療獲益急劇下降。因此，洛拉替尼一線治療“零”ALK靶內耐藥突變的發現，至少帶來了以下層面的策略啟示：

首先一定是“好藥先用”，這不僅是療效策略，更是耐藥管理策略。一線使用最廣譜、最強效的ALK-TKI，能夠在ALK依賴性耐藥克隆尚未形成的關鍵窗口期，從源頭上阻斷其演化路徑。這遠比在耐藥發生后再用“更強”的藥物進行“補救”更為主動和有效。

其次，簡化了進展后的治療決策。當耐藥機制不是復雜的ALK靶內突變時，進展后的治療選擇更為從容，無論是繼續聯合局部治療（針對寡進展），還是切換為化療或聯合其他靶向通路藥物，均不受ALK復合突變的限制。

最后，為聯合治療策略提供了理論空間。既然主要耐藥機制轉向旁路激活（如MET擴增、EGFR激活、RAS/MAPK通路活化等），未來聯合相應的靶向藥物可能成為克服耐藥的有效策略。這為后續的臨床研究開辟了新的方向。

4.基于CROWN研究7年數據，您對ALK陽性晚期NSCLC的全程管理策略有何優化建議？在不良反應管理、跨學科協作以及患者生活質量維護方面，您認為臨床醫生應重點關注哪些環節？

商琰紅教授：

CROWN研究7年數據的臨床意義，不僅在于驗證了洛拉替尼的卓越療效，更讓我們重新思考了ALK陽性晚期NSCLC的全程管理范式。基于當前證據，我認為以下幾個方面的優化值得臨床醫生關注：

第一，將“一線優選”確立為治療決策的基準原則。過去關于“二代序貫三代”與“一線直接三代”的討論，因缺乏長期數據而懸而未決。CROWN研究7年數據與模型預測研究共同指向一個明確結論[1,10]：以洛拉替尼為起點的“3+X”模式的累積PFS可達12.3年，而“2+3”模式僅約7.4年，兩者相差近5年。這5年的差距，正是由洛拉替尼在腦轉移預防、靶內耐藥阻斷和持續深度緩解三個維度上的綜合優勢所貢獻。因此，對于初治患者，一線直接使用洛拉替尼應是優化全程生存獲益的首選路徑。

第二，建立“早期主動管理”的不良反應干預理念。洛拉替尼的不良反應（尤其是血脂升高和CNS反應）是臨床關注的重點。7年數據顯示[1]，因治療相關不良反應導致的永久停藥率僅為5%，且均集中在治療前26個月內。這提示，不良反應的管理窗口主要在治療早期。建議在啟動洛拉替尼治療前即與患者充分溝通，建立定期監測血脂、體重的預期，并根據需要聯合使用他汀類藥物或進行劑量調整。事后分析證實，劑量調整（如減量至75mg或50mg）并不影響全身或顱內療效。

第三，踐行“癌肺同治”的全周期管理理念。ALK陽性肺癌患者整體年齡相對年輕，長期生存預期更高，且部分患者可能合并基礎肺部疾病（如COPD、哮喘等），在確保抗腫瘤療效的同時，應關注肺功能維護、呼吸康復及生活質量維持。CROWN研究證實洛拉替尼本身不增加呼吸系統不良反應[7]，其快速深度縮瘤效應反而有助于改善患者的呼吸功能狀態。因此，呼吸科與腫瘤科的跨學科協作，將是實現患者高質量長期生存的重要保障。

結語

CROWN研究7年隨訪數據的公布，為ALK陽性晚期NSCLC的一線治療格局帶來了深遠影響。7年PFS率55%、7年顱內無進展率92%、30個月后零新發顱內事件，一線治療后零ALK靶內耐藥突變，這些數據共同指向一個結論，將最強效的ALK-TKI前置到一線，不僅是療效策略的優化，更是全程管理范式的升級。

當半數以上的晚期肺癌患者有望實現7年乃至10年的無進展生存，“臨床治愈”已不再是一個遙不可及的概念，而是正在成為臨床實踐中可規劃、可期待的治療目標。這不僅是CROWN研究帶給我們的數據突破，更是驅動ALK陽性晚期NSCLC治療理念躍遷的核心動力。期待前沿醫學成果持續轉化于臨床，讓更多晚期腫瘤患者得以享有更長生存期與更高質量的生活。

專家簡介

商琰紅 教授

• 河北大學附屬醫院腫瘤學系主任 腫瘤內科肺癌病區主任 主任醫師 首席醫師 碩士生導師

• 中國醫藥教育學會（CMEA)第五屆理事

• 中國抗癌協會化療專業委員會 委員

• 中國抗癌協會肺部腫瘤整合康復專委會 委員

• 中國抗癌協會胸膜間皮瘤專業委員會 委員

• 中國女醫師協會第二屆藥學專業委員會 委員

• 中國醫藥教育協會肺癌專委會 常務委員

• 中國人體健康科技促進會腫瘤個體化精準醫療專業委員會 副主任委員

• 北京鼎醫公益基金會胸部腫瘤智能醫療專業委員會 副主任委員

• 北京科創醫學發展基金會肺癌專業委員會 常務委員

• 北京腫瘤防治研究會肺癌分委會 常務委員

• 河北省女醫師協會第四屆常務理事

• 河北省臨床腫瘤學會第二屆理事

• 河北省抗癌協會靶向治療專業委員會 副主任委員

• 河北省女醫師協會肺癌專業委員會 副主任委員

• 河北省臨床腫瘤學會肺癌專家委員會第一屆委員會 副主任委員

• 發表醫學論文20余篇，其中SCI論文11篇；參編論著10余部；國際會議發表壁報或口頭報告6篇/次。承擔省市級科研課題七項；與其他中心聯合合作科研項目10項；獲河北省科技進步二等獎一項、三等獎一項、河北醫學科技獎一等獎一項、二等獎一項，參與胸部腫瘤、實體瘤等藥物臨床試驗50余項。在肺癌的精準治療及轉化研究方面做了大量的探索性研究，尤其在遺傳性肺癌方面的探索帶來較好的社會價值，文章發表在《The Oncologist》、《Frontiers in Oncology》、《Thoracic Cancer》等期刊上

參考文獻

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[2]Mok T，et al. Final overall survival(OS)and safety analysis of the Phase 3 ALEX study of alectinib vs crizotinib in patients with previously untreated,advanced ALK-positive(ALK+)non-small cell lung cancer(NSCLC).2025 ESMO.LBA73.

[3]Xiong B, et al. Strategies for Structural Modification of Small Molecules to Improve Blood-Brain Barrier Penetration: A Recent Perspective. J Med Chem. 2021 Sep 23;64(18):13152-13173.

[4]Johnson TW, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014 Jun 12;57(11):4720-44.

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[7]Mazieres J, et al. Patient-reported outcomes from the randomized phase 3 CROWN study of first-line lorlatinib versus crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2022;174:146-156.

[8]何麗媛，等. ALK激酶域耐藥突變的研究進展及未來應對策略. 中國癌癥雜志, 2022, 32 (8): 736-746.

[9]Schneider JL, et al. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer. 2023;4(3):330-343.

[10]Le H, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.

*此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。