注入眼睛后7天、14天，干細胞外泌體分別去了哪里？

本文重點摘要

眼內注射之后，這些EVs究竟去了哪里？會被視網膜的哪些細胞接收？在組織層次上，它們能深入到哪一層？今日分享一篇文獻，幫助大家來解答這些問題。

研究表明：

（1）玻璃體腔注射后， MSC-EVs優先富集于內層視網膜——神經節細胞層、神經纖維層是主要"落腳地"，而外核層及光感受器層幾乎無法觸達。

（2）在細胞層面，視網膜神經節細胞（RGC）和小膠質細胞是核心攝取對象，分別在注射后第14天和第7天達到攝取峰值；星形膠質細胞和Müller細胞同樣參與內化，且呈現劑量依賴特征。

這一天然靶向分布規律，使MSC-EVs在青光眼、糖尿病視網膜病變、缺血性視網膜損傷等內層視網膜慢病中具備直接的治療適配性。

與此同時，EVs在玻璃體中的存留時間較短，且難以穿透至外層視網膜，提示天然EVs的應用場景存在邊界——通過表面修飾延長滯留、拓展穿透深度，是推動外層視網膜適應癥落地的關鍵改良方向。

本期撰文：福建醫科大學 YANG

本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授

全球青光眼、缺血性視網膜病變、糖尿病視網膜病等眼底慢病高發，大量患者因內層視網膜神經節細胞凋亡、微血管破損，出現視力不可逆下降。

在再生醫學探索中，間充質干細胞外泌體/細胞外囊泡（MSC-EVs）成為眼科無細胞療法熱門方向，而想要順利推進臨床落地，首要難題便是搞清楚：眼內注射后的MSC-EVs去往哪里、會被哪些視網膜細胞攝取。

正是圍繞這一痛點，發表于《cells》的“Uptake and Distribution of Administered Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Extracellular Vesicles in Retina”這項研究開展示蹤試驗，精準摸清MSC-EVs在視網膜的攝取規律，并給出了MSC-Evs用于眼科疾病治療的適應癥與優化改良指導。

該研究中，作者使用體內大鼠視網膜、離體視網膜外植體和原代視網膜細胞三重模型，完整探明MSC-EVs眼內代謝軌跡與靶向細胞[1]：

1、 代謝時序：玻璃體腔注射后MSC-EVs快速從玻璃體清除；小膠質細胞 7 天達到囊泡攝取峰值，視網膜神經節細胞（RGC）14 天富集量最高；

圖片來自文獻[1]

細胞攝取特點：星形膠質細胞、小膠質細胞、視網膜混合神經元以劑量依賴性胞吞方式攝取MSC-EVs，體外試驗證實MSC-EVs濃度越高，細胞內化效率越強；

圖片來自文獻[1]

2、空間分布：絕大多數MSC-EVs止步于內核層以內，精準富集內層視網膜（神經節細胞層、神經纖維層），適配青光眼、視網膜缺血、視神經損傷等內層視網膜病變；

原因分析：

EVs穿過玻璃體后，首先遇到內界膜（ILM），其主要成分為IV型膠原蛋白、層粘連蛋白和纖連蛋白；

EVs一旦遇到最表層的細胞即被快速攝取（內界膜附近的RGCs、神經纖維層、Müller細胞、小膠質細胞），因此僅有極少量的EVs能夠穿透至更深的視網膜層。

3.研究提示：天然MSC-EVs在玻璃體留存時間較短，后續可通過MSC-EVs表面蛋白修飾延長眼內滯留時間，拓展成為外層視網膜疾病（感光細胞）適應癥。

MSC-Evs的作用機制

1. 靶向調控膠質免疫，抑制視網膜慢性炎癥

1. MSC-Evs攜帶 miR-22-3p、miR-146a 等活性微小 RNA，被小膠質細胞攝取后，抑制 NLRP3 炎癥小體活化，推動促炎 M1 型小膠質細胞向抗炎 M2 型轉化，下調 IL-6、TNF-α 等致炎因子，阻斷慢性炎癥持續破壞視網膜屏障，從根源遏制糖尿病視網膜病變、葡萄膜炎進展。

2. 神經節細胞定向保護，挽救瀕死視神經細胞

依據示蹤結果，視網膜神經節細胞（RGC）大量內化MSC-EVs，囊泡內功能性 mRNA、microRNA 調控凋亡通路，抑制 RGC 程序性死亡；在青光眼缺血再灌注損傷模型中，顯著提升神經節細胞存活率，修復受損視神經傳導功能。

3. 改善視網膜微循環，穩固血-視網膜屏障

MSC-EVs靶向視網膜血管內皮細胞，下調異常 VEGF 表達，減少病理性新生血管增生，改善高糖、缺血帶來的血管滲漏，修復破損血 - 視網膜屏障，用于糖尿病視網膜水腫、眼底出血修復[1-5]。

小結

從基礎研究到臨床應用，外泌體在眼科的路正在一步步走通。

青光眼、糖尿病視網膜病變、視神經萎縮——這些名字背后是成千上萬患者和至今未被滿足的臨床需求。MSC-EVs憑借精準的內層視網膜靶向能力、免疫調節與神經保護雙重機制，已經展現出獨特的治療優勢。

但挑戰依然存在。天然外泌體在眼內停留時間有限，難以抵達外層視網膜；規模化制備、質量標準化等問題也需要進一步攻克。好消息是，表面蛋白修飾、緩釋載體設計、基因工程改造等技術路線正在快速推進，有望彌補天然外泌體的短板。

可以預見，隨著遞送技術的優化和臨床轉化的加速，MSC-EVs為代表的的無細胞療法將不只是眼底病治療的補充選項，而可能成為改寫治療格局的重要力量。

參考文獻：

[1] Mathew B, Torres LA, Gamboa Acha L, et al. Uptake and Distribution of Administered Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Extracellular Vesicles in Retina. Cells. 2021;10(4):730. Published 2021 Mar 25. doi:10.3390/cells10040730

[2]Hernandez BJ, Robertson DM. Exosomes in Corneal Homeostasis and Wound Healing. Curr Eye Res. 2025 Dec;50(12):1240-1248. doi: 10.1080/02713683.2025.2459335. Epub 2025 Feb 12. PMID: 39936626; PMCID: PMC12339755.

[3] Khorrami-Nejad M, Hashemian H, Majdi A, Jadidi K, Aghamollaei H, Hadi A. Application of stem cell-derived exosomes in anterior segment eye diseases: A comprehensive update review. Ocul Surf. 2025 Apr;36:209-219. doi: 10.1016/j.jtos.2025.01.012. Epub 2025 Jan 28. PMID: 39884389.

[4]Rajool Dezfuly A, Safaee A, Salehi H. Therapeutic effects of mesenchymal stem cells-derived extracellular vesicles' miRNAs on retinal regeneration: a review. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):530. Published 2021 Oct 7. doi:10.1186/s13287-021-02588-z

[5] Yang M, Peng GH. The molecular mechanism of human stem cell-derived extracellular vesicles in retinal repair and regeneration. Stem Cell Res Ther. 2023;14(1):84. Published 2023 Apr 12. doi:10.1186/s13287-023-03319-2注入眼睛后7天、14天，干細胞外泌體分別去了哪里？最新研究揭曉答案

本文重點摘要

眼內注射之后，這些EVs究竟去了哪里？會被視網膜的哪些細胞接收？在組織層次上，它們能深入到哪一層？今日分享一篇文獻，幫助大家來解答這些問題。

研究表明：

（1）玻璃體腔注射后， MSC-EVs優先富集于內層視網膜——神經節細胞層、神經纖維層是主要"落腳地"，而外核層及光感受器層幾乎無法觸達。

（2）在細胞層面，視網膜神經節細胞（RGC）和小膠質細胞是核心攝取對象，分別在注射后第14天和第7天達到攝取峰值；星形膠質細胞和Müller細胞同樣參與內化，且呈現劑量依賴特征。

這一天然靶向分布規律，使MSC-EVs在青光眼、糖尿病視網膜病變、缺血性視網膜損傷等內層視網膜慢病中具備直接的治療適配性。

與此同時，EVs在玻璃體中的存留時間較短，且難以穿透至外層視網膜，提示天然EVs的應用場景存在邊界——通過表面修飾延長滯留、拓展穿透深度，是推動外層視網膜適應癥落地的關鍵改良方向。

本期撰文：福建醫科大學 YANG

本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授

全球青光眼、缺血性視網膜病變、糖尿病視網膜病等眼底慢病高發，大量患者因內層視網膜神經節細胞凋亡、微血管破損，出現視力不可逆下降。

在再生醫學探索中，間充質干細胞外泌體/細胞外囊泡（MSC-EVs）成為眼科無細胞療法熱門方向，而想要順利推進臨床落地，首要難題便是搞清楚：眼內注射后的MSC-EVs去往哪里、會被哪些視網膜細胞攝取。

正是圍繞這一痛點，發表于《cells》的“Uptake and Distribution of Administered Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Extracellular Vesicles in Retina”這項研究開展示蹤試驗，精準摸清MSC-EVs在視網膜的攝取規律，并給出了MSC-Evs用于眼科疾病治療的適應癥與優化改良指導。

該研究中，作者使用體內大鼠視網膜、離體視網膜外植體和原代視網膜細胞三重模型，完整探明MSC-EVs眼內代謝軌跡與靶向細胞[1]：

1、 代謝時序：玻璃體腔注射后MSC-EVs快速從玻璃體清除；小膠質細胞 7 天達到囊泡攝取峰值，視網膜神經節細胞（RGC）14 天富集量最高；

圖片來自文獻[1]

細胞攝取特點：星形膠質細胞、小膠質細胞、視網膜混合神經元以劑量依賴性胞吞方式攝取MSC-EVs，體外試驗證實MSC-EVs濃度越高，細胞內化效率越強；

圖片來自文獻[1]

2、空間分布：絕大多數MSC-EVs止步于內核層以內，精準富集內層視網膜（神經節細胞層、神經纖維層），適配青光眼、視網膜缺血、視神經損傷等內層視網膜病變；

原因分析：

EVs穿過玻璃體后，首先遇到內界膜（ILM），其主要成分為IV型膠原蛋白、層粘連蛋白和纖連蛋白；

EVs一旦遇到最表層的細胞即被快速攝取（內界膜附近的RGCs、神經纖維層、Müller細胞、小膠質細胞），因此僅有極少量的EVs能夠穿透至更深的視網膜層。

3.研究提示：天然MSC-EVs在玻璃體留存時間較短，后續可通過MSC-EVs表面蛋白修飾延長眼內滯留時間，拓展成為外層視網膜疾病（感光細胞）適應癥。

MSC-Evs的作用機制

1. 靶向調控膠質免疫，抑制視網膜慢性炎癥

1. MSC-Evs攜帶 miR-22-3p、miR-146a 等活性微小 RNA，被小膠質細胞攝取后，抑制 NLRP3 炎癥小體活化，推動促炎 M1 型小膠質細胞向抗炎 M2 型轉化，下調 IL-6、TNF-α 等致炎因子，阻斷慢性炎癥持續破壞視網膜屏障，從根源遏制糖尿病視網膜病變、葡萄膜炎進展。

2. 神經節細胞定向保護，挽救瀕死視神經細胞

依據示蹤結果，視網膜神經節細胞（RGC）大量內化MSC-EVs，囊泡內功能性 mRNA、microRNA 調控凋亡通路，抑制 RGC 程序性死亡；在青光眼缺血再灌注損傷模型中，顯著提升神經節細胞存活率，修復受損視神經傳導功能。

3. 改善視網膜微循環，穩固血-視網膜屏障

MSC-EVs靶向視網膜血管內皮細胞，下調異常 VEGF 表達，減少病理性新生血管增生，改善高糖、缺血帶來的血管滲漏，修復破損血 - 視網膜屏障，用于糖尿病視網膜水腫、眼底出血修復[1-5]。

小結

從基礎研究到臨床應用，外泌體在眼科的路正在一步步走通。

青光眼、糖尿病視網膜病變、視神經萎縮——這些名字背后是成千上萬患者和至今未被滿足的臨床需求。MSC-EVs憑借精準的內層視網膜靶向能力、免疫調節與神經保護雙重機制，已經展現出獨特的治療優勢。

但挑戰依然存在。天然外泌體在眼內停留時間有限，難以抵達外層視網膜；規模化制備、質量標準化等問題也需要進一步攻克。好消息是，表面蛋白修飾、緩釋載體設計、基因工程改造等技術路線正在快速推進，有望彌補天然外泌體的短板。

可以預見，隨著遞送技術的優化和臨床轉化的加速，MSC-EVs為代表的的無細胞療法將不只是眼底病治療的補充選項，而可能成為改寫治療格局的重要力量。

參考文獻：

[1] Mathew B, Torres LA, Gamboa Acha L, et al. Uptake and Distribution of Administered Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Extracellular Vesicles in Retina. Cells. 2021;10(4):730. Published 2021 Mar 25. doi:10.3390/cells10040730

[2]Hernandez BJ, Robertson DM. Exosomes in Corneal Homeostasis and Wound Healing. Curr Eye Res. 2025 Dec;50(12):1240-1248. doi: 10.1080/02713683.2025.2459335. Epub 2025 Feb 12. PMID: 39936626; PMCID: PMC12339755.

[3] Khorrami-Nejad M, Hashemian H, Majdi A, Jadidi K, Aghamollaei H, Hadi A. Application of stem cell-derived exosomes in anterior segment eye diseases: A comprehensive update review. Ocul Surf. 2025 Apr;36:209-219. doi: 10.1016/j.jtos.2025.01.012. Epub 2025 Jan 28. PMID: 39884389.

[4]Rajool Dezfuly A, Safaee A, Salehi H. Therapeutic effects of mesenchymal stem cells-derived extracellular vesicles' miRNAs on retinal regeneration: a review. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):530. Published 2021 Oct 7. doi:10.1186/s13287-021-02588-z

[5] Yang M, Peng GH. The molecular mechanism of human stem cell-derived extracellular vesicles in retinal repair and regeneration. Stem Cell Res Ther. 2023;14(1):84. Published 2023 Apr 12. doi:10.1186/s13287-023-03319-2