上海
我們的大腦每天都會產生大量代謝廢物，其中包括與阿爾茨海默病密切相關的β-淀粉樣蛋白。那么，大腦是如何清除這些廢物的呢？答案在于一個被稱為“類淋巴系統(tǒng)”的精細排污網絡。
早在2012年，來自羅徹斯特大學的Maiken Nedergaard教授團隊就描述過這種特殊的大腦類淋巴系統(tǒng)，她發(fā)現攜帶著示蹤劑的液體會以一種“噴射”的形式穿過大腦組織。隨著腦脊液穿過神經膠質細胞協助構建的通道，大腦中的β-淀粉樣蛋白會隨之清除。
圖片來源：123RF
此外，還有研究發(fā)現，星形膠質細胞在清除廢物過程中發(fā)揮著核心作用。這些細胞通過水通道蛋白4（AQP4）來調節(jié)腦脊液的流動，從而促進腦組織中廢物的排出。然而，在阿爾茨海默病患者的大腦中，類淋巴系統(tǒng)的功能往往會出現功能障礙。《自然-神經科學》一項研究發(fā)現，這一問題可能正與星形膠質細胞的活動異常有關。
研究團隊首先構建了一批阿爾茨海默病模型小鼠。分析顯示，小鼠位于內側前額葉皮層的星形膠質細胞出現了異常的鈣離子活動。細胞的鈣信號頻率顯著升高，表現為“過度活躍”狀態(tài)。更關鍵的是，這種異常活動與小鼠的認知功能障礙密切相關。
但星形膠質細胞里的鈣離子信號異常，會怎樣影響類淋巴系統(tǒng)的功能呢？研究團隊利用多項技術，逐步揭開了這個致病性的級聯反應。
首先，過度累積的β-淀粉樣蛋白寡聚體會作用于星形膠質細胞表面的G蛋白偶聯受體，引發(fā)細胞內鈣離子水平持續(xù)升高。
這種持續(xù)的鈣信號，會驅動下游的膽固醇合成通路。由于阿爾茨海默病小鼠的β-淀粉樣蛋白累積數量多，它能不斷刺激上調膽固醇合成，最終導致星形膠質細胞內膽固醇大量堆積。
這些堆積的膽固醇又會進一步導致AQP4蛋白錯誤定位，尤其是促進它們發(fā)生內吞作用。這使得AQP4一直被錯誤轉運至溶酶體中降解。
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正如前文所說，AQP4是維持類淋巴系統(tǒng)正常工作的關鍵分子，其被破壞和降解后，腦脊液入流和間質廢物清除效率顯著下降。最終的結果便是整個類淋巴系統(tǒng)的“排污”功能受損。一條由星形膠質細胞驅動的病理級聯反應也清晰地展示了出來。
基于這一發(fā)現，研究人員在阿爾茨海默病模型小鼠中嘗試了多種干預策略，例如通過抑制星形膠質細胞中的鈣信號；使用他汀類降脂藥物抑制膽固醇合成；破壞膽固醇合成的關鍵酶。
這些方式均能顯著恢復APQ4的活性、改善類淋巴系統(tǒng)的功能并減輕β-淀粉樣蛋白的沉積。小鼠的認知行為表現也會因這些干預措施得到提升。
這項研究不僅首次將星形膠質細胞的鈣信號、膽固醇代謝與類淋巴功能聯系了起來，還揭示了阿爾茨海默病中潛在的可干預治療靶點。研究人員提示，以往他汀類藥物在阿爾茨海默病臨床試驗中的結果并不一致，而新研究提供的證據提示，干預的時機可能是關鍵。在疾病的極早期階段恢復大腦的膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)和廢物清除功能，或許比在已出現明顯神經退行性變時再用藥更為有效。
參考資料：
[1] Zhang, Z., Li, S., Xu, L. et al. Amyloid-β-driven glymphatic dysfunction in Alzheimer’s disease model mice is driven by Ca2+-mediated increases in astrocytic cholesterol. Nat Neurosci (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02261-9
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