皮膚衰老時(shí)到底發(fā)生了什么？上海交大醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院王宏林教授團(tuán)隊(duì)原創(chuàng)研究登上國際頂刊《細(xì)胞》

在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)維度，該研究為延緩衰老、改善纖維化疾病提供了精準(zhǔn)干預(yù)的潛在新靶點(diǎn)，開辟了肌膚深層長效抗衰的全新研發(fā)賽道，極具臨床轉(zhuǎn)化前景。

文 | 舍　文

皮膚是人體最大的器官，皮膚衰老總是伴隨著年齡的增長而發(fā)生。皮膚衰老的過程中，到底發(fā)生了什么？有沒有可能找到關(guān)鍵因素控制皮膚衰老的過程？

7月17日，全球頂級學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院臨床研究院王宏林教授團(tuán)隊(duì)的研究成果。該研究首次在衰老研究領(lǐng)域建立了“神經(jīng)—成纖維細(xì)胞”功能調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為解析皮膚衰老機(jī)制、理解人體衰老過程提供了全新科研視角。論文通訊作者為王宏林教授，博士后王之凱為論文第一作者。

AI模擬皮膚衰老過程

該項(xiàng)研究實(shí)現(xiàn)了皮膚衰老領(lǐng)域“里程碑”式的原創(chuàng)突破：它首次闡明了Nefh作為重要衰老標(biāo)志，介導(dǎo)谷氨酸能神經(jīng)調(diào)控皮膚衰老及膠原穩(wěn)態(tài)，揭示了“神經(jīng)—成纖維細(xì)胞”調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在組織老化中的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)作用。

在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)維度，該研究為延緩衰老、改善纖維化疾病提供了精準(zhǔn)干預(yù)的潛在新靶點(diǎn)，開辟了肌膚深層長效抗衰的全新研發(fā)賽道，極具臨床轉(zhuǎn)化前景。

“成纖維細(xì)胞”的衰老是驅(qū)動(dòng)皮膚老化的重要因素之一，然而調(diào)控成纖維細(xì)胞衰老進(jìn)程的上游機(jī)制并不明確。此外，部分關(guān)于慢性皮膚疾病的研究表明，外周神經(jīng)通過分泌神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控皮膚免疫微環(huán)境，但神經(jīng)在皮膚衰老進(jìn)程中的功能和具體機(jī)制仍有待解析。

上海第一人民醫(yī)院王宏林教授團(tuán)隊(duì)圍繞“神經(jīng)調(diào)控皮膚衰老”的功能和作用機(jī)理，從臨床樣本分析、分子機(jī)制探索和衰老模型干預(yù)三個(gè)方面系統(tǒng)開展研究工作，揭示了皮膚衰老相關(guān)分子“神經(jīng)絲重鏈蛋白”（Neurofilament heavy chain, Nefh）介導(dǎo)谷氨酸能神經(jīng)調(diào)控成纖維細(xì)胞衰老的進(jìn)程，闡明了Nefh調(diào)控神經(jīng)分泌谷氨酸的機(jī)制，論證了谷氨酸可通過特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白“溶質(zhì)載體家族1成員3”（Slc1a3）延緩皮膚成纖維細(xì)胞衰老并促進(jìn)膠原產(chǎn)生。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，剔除神經(jīng)會加速皮膚衰老進(jìn)程，導(dǎo)致膠原流失。其中，神經(jīng)絲重鏈蛋白（Nefh）在衰老皮膚中顯著減少，并且主要表達(dá)在“囊泡型谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2陽性”（Vesicular glutamate transporter 2, Vglut2+）的谷氨酸能神經(jīng)。相關(guān)隊(duì)列研究顯示，Nefh的表達(dá)水平隨年齡增長而減少，并與膠原含量呈顯著正相關(guān)。這可能是因?yàn)樽鳛槟z原重要來源的皮膚成纖維細(xì)胞受到Nefh介導(dǎo)的神經(jīng)調(diào)控。

功能研究證實(shí)了這一點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Nefh在Vglut2+谷氨酸能神經(jīng)中的缺失會加速皮膚成纖維細(xì)胞的衰老和膠原流失。同時(shí)，Nefh的下調(diào)會減少神經(jīng)細(xì)胞興奮性，影響谷氨酸的釋放。

更具轉(zhuǎn)化價(jià)值的是，研究證實(shí)通過皮膚局部注射或口服的方式補(bǔ)充谷氨酸，能夠顯著改善Nefh缺失引起的皮膚衰老表型，提升皮膚膠原含量，為后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了直接實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院王宏林教授

為進(jìn)一步厘清Nefh調(diào)控神經(jīng)分泌谷氨酸的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合免疫沉淀和蛋白質(zhì)譜檢測等高精檢測手段，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶5(Cyclin-dependent kinase 5, Cdk5)與Nefh和Vglut2互相作用，調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞谷氨酸的釋放和皮膚膠原穩(wěn)態(tài)。研究團(tuán)隊(duì)還利用博來霉素誘導(dǎo)皮膚纖維化模型完成了反向功能驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)靶向干預(yù)該分子通路可有效抑制皮膚膠原過度累積，改善皮膚纖維化，這也為難治性皮膚纖維化疾病開辟了全新干預(yù)思路。

那么，谷氨酸是如何調(diào)控皮膚成纖維細(xì)胞的衰老進(jìn)程的呢？研究團(tuán)隊(duì)對皮膚中谷氨酸受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白“溶質(zhì)載體家族1成員3”（Slc1a3）的含量最高，并且主要表達(dá)在成纖維細(xì)胞。

后續(xù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，一旦成纖維細(xì)胞內(nèi)的Slc1a3表達(dá)缺失，細(xì)胞衰老進(jìn)程會顯著加快，膠原合成同步受阻，谷氨酸發(fā)揮抗衰老的功能也大受影響。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在人類皮膚中，Slc1a3廣泛表達(dá)在與Nefh神經(jīng)密切接觸的成纖維細(xì)胞，提示其參與NEFH介導(dǎo)的谷氨酸能神經(jīng)調(diào)控。

王宏林介紹，團(tuán)隊(duì)將持續(xù)推進(jìn)機(jī)制轉(zhuǎn)化落地，讓實(shí)驗(yàn)室的前沿科研成果轉(zhuǎn)化為惠及全民的皮膚健康診療方案。

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