上海交大最新Cell：王宏林團隊揭示皮膚衰老之謎，關鍵在于神經調控，帶來皮膚抗衰新思路

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

隨著衰老的進行，除了運動和大腦反應能力的下降，還有一個非常直觀的變化——皮膚衰老，膠原蛋白隨著歲月的流失，讓皮膚松弛、出現皺紋。之前的研究顯示，周圍神經通過分泌神經遞質來調控皮膚穩態，但其在皮膚衰老過程中的作用，目前仍知之甚少。

2026 年 7 月 17 日，上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院王宏林教授團隊（王之凱為論文第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Skin-innervating glutamatergic neurons modulate aging 的研究論文。

該研究首次揭示了皮膚中表達神經絲重鏈蛋白（Nefh）的谷氨酸能神經元在皮膚衰老過程中發揮著關鍵作用。隨著年齡增長，Nefh 的丟失會引發皮膚成纖維細胞的衰老和膠原蛋白的流失，而補充谷氨酸則可改善皮膚衰老表型。

總的來說，這些發現揭示了 Nefh 介導的谷氨酸能神經調控在皮膚衰老中的關鍵作用，并為衰老相關皮膚疾病提供了潛在治療靶點。

衰老會導致皮膚在結構和功能上的變化累積，在老化的人體皮膚中，衰老的成纖維細胞會在真皮層中積聚。成纖維細胞的衰老還通過改變細胞外基質（ECM）以及引發炎癥特征，推動皮膚衰老，并促進衰老相關皮膚疾病。然而，衰老過程中成纖維細胞行為背后的機制，仍未完全闡明。

細胞外基質（ECM）的穩態對于維持皮膚的完整性和生理功能至關重要。細胞外基質的一個關鍵成分是膠原蛋白，它可由皮膚成纖維細胞產生，其中，I 型膠原蛋白（Collagen I）是皮膚中最豐富的基質蛋白。在衰老過程中，皮膚成纖維細胞逐漸喪失產生膠原蛋白和更新細胞間基質的能力，導致膠原蛋白萎縮和傷口愈合能力下降，而補充膠原蛋白可在一定程度上改善皮膚衰老。因此，開發能夠促進膠原蛋白合成的治療策略，對于延緩皮膚衰老至關重要。

分布于皮膚的神經纖維包括感覺神經和自主神經，自主神經通過調控皮膚中的血流和汗腺，參與體溫調節；感覺神經則通過背根神經節（DRG）和脊髓將感覺刺激（包括溫度變化、化學物質、炎癥介質及 pH 值變化）傳遞至中樞神經系統（CNS）的特定區域，從而引發疼痛、灼熱或瘙癢的感覺。已有研究報道，皮膚支配神經元通過釋放神經遞質來調控皮膚炎癥和穩態。在衰老皮膚中，皮膚感覺遲鈍常伴隨神經末梢數量減少。然而，關于皮膚神經支配在皮膚衰老過程中的作用，目前仍知之甚少。

在這項最新研究中，研究團隊探索了神經對皮膚衰老的調控作用。研究探索首先做了一個大膽的實驗——切斷小鼠皮膚的神經（去神經支配），結果驚訝地發現：失去神經支配的皮膚區域，膠原蛋白含量顯著下降，衰老標志物明顯上升。這說明，神經的存在對于維持皮膚年輕態至關重要。

進一步分析發現，在衰老的人類和小鼠皮膚中，神經絲重鏈蛋白（Neurofilament heavy chain，Nefh）的水平大幅下降。而且，Nefh 水平越低，皮膚中的膠原蛋白就越少，衰老程度越高。這就像一盞“衰老警示燈”——Nefh 的下降，預示著皮膚正在走向老化。

那么，Nefh 究竟來自哪里？研究團隊發現，它幾乎只存在于一類特殊的神經元中——Vglut2+谷氨酸能神經元。這些神經元分布在皮膚和背根神經節（DRG）中，專門負責釋放神經遞質谷氨酸。更關鍵的是，這類神經元的神經纖維與皮膚中的成纖維細胞“親密接觸”，這意味著，它們可以通過釋放谷氨酸，直接影響成纖維細胞的活性。

接下來，研究團隊特異性地在小鼠 Vglut2+ 谷氨酸能神經元中敲除了 Nefh，結果顯示，皮膚膠原蛋白大量減少，成纖維細胞衰老加速，谷氨酸釋放顯著降低。

進一步機制探索顯示，Nefh 通過與 Cdk5 蛋白相互作用，維持著谷氨酸的正常釋放和膠原蛋白穩態。如果把 Nefh 比作“開關”，Cdk5就是“傳令兵”，而谷氨酸則是最終的“執行指令”。一旦這個信息傳遞鏈條斷裂，皮膚就會加速衰老。而即便沒有了 Nefh，只要額外補充谷氨酸，就能“救場”——膠原蛋白恢復，皮膚衰老被延緩。這說明了谷氨酸才是真正的“抗衰信使”。

那么，補充谷氨酸后，它是如何發揮作用的呢？

研究團隊發現，在皮膚成纖維細胞表面的Slc1a3蛋白介導了谷氨酸的抗衰老和促進膠原蛋白生成的功能，它作為谷氨酸/天冬氨酸轉運體，在接收谷氨酸信號后，啟動了膠原蛋白合成、抑制了細胞衰老。

在這些發現的基礎上，研究團隊建立了一個包含 148 名志愿者的大型臨床隊列，證實了 SLC1A3 表達水平與膠原蛋白水平呈正相關，也就是說，SLC1A3 越多，皮膚看起來越年輕。

該研究還有一個意外收獲——既然 Nefh-Cdk5 通路控制著膠原蛋白的生產，那么抑制這條通路，是否也能治療某些膠原過多的疾病？研究團隊在博來霉素誘導的皮膚纖維化（類似硬皮病）小鼠模型中，使用 Cdk5 抑制劑或者敲除 Nefh，都能顯著減輕皮膚纖維化癥狀。這也為治療硬皮病等皮膚疾病提供了全新思路。

該研究的核心發現：

• 皮膚神經支配的缺失會加速皮膚衰老，表現為膠原蛋白減少；

• Nefh 介導 Vglut2+ 谷氨酸能神經元對皮膚成纖維細胞衰老的調控；

• Nefh-Cdk5 信號軸調控谷氨酸釋放及膠原蛋白穩態；

• 谷氨酸通過 Slc1a3 減輕皮膚成纖維細胞的衰老。

這項研究的突破性意義毋庸置疑：首次系統性地闡明了“神經-皮膚”之間的“對話”如何影響衰老，為應對皮膚衰老以及衰老相關皮膚疾病打開了新的大門——將來，我們可能不再只是在臉上涂抹各種精華，而是通過“喚醒”皮膚里中神經，促進膠原蛋白生成，實現“由內而外”的對抗皮膚衰老。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00752-X