超17億患者困境加速破局！針對(duì)肝臟疾病，多項(xiàng)關(guān)鍵研究取得進(jìn)展

編者按：肝臟疾病已成為全球重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，從代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病/肝炎（MASLD/MASH）到病毒性肝炎，全球有超過(guò)17億人受到各類(lèi)慢性肝病困擾，且這一數(shù)字仍在持續(xù)增長(zhǎng)。藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)（WuXi Biology）構(gòu)建了覆蓋多類(lèi)型肝臟疾病的一體化體內(nèi)藥理學(xué)研究體系，可為合作伙伴提供從機(jī)制研究、候選分子篩選與優(yōu)化到臨床前評(píng)價(jià)的全流程支持。從解析MASH致病通路，到阻止肝纖維化進(jìn)展，再到破解乙肝病毒（HBV）的感染機(jī)制，2026年上半年，科學(xué)界又迎來(lái)了肝臟疾病領(lǐng)域的多項(xiàng)重要研究進(jìn)展。本文將盤(pán)點(diǎn)這些具有轉(zhuǎn)化潛力的前沿發(fā)現(xiàn)。

多項(xiàng)新進(jìn)展有望阻斷MASH進(jìn)展

今年5月，世界衛(wèi)生組織正式將脂肪變性肝病（SLD）列為全球非傳染性疾病負(fù)擔(dān)中一個(gè)日益增長(zhǎng)的疾病因素。SLD涵蓋MASLD/MASH、代謝及酒精相關(guān)性肝病等多種類(lèi)型，已成為全球公共衛(wèi)生不可忽視的一環(huán)。世界衛(wèi)生組織指出，全球SLD患者已達(dá)到約17億。

當(dāng)下，MASLD/MASH是全球最常見(jiàn)的慢性肝病，患病人數(shù)隨肥胖和代謝綜合征的流行而持續(xù)上升。近期，多項(xiàng)研究篩選出了針對(duì)MASLD/MASH的潛力靶點(diǎn)，并提出了診斷與治療的潛在策略。

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今年2月，發(fā)表于Nature雜志的研究鑒定出一個(gè)驅(qū)動(dòng)MASH的關(guān)鍵因子——分泌型GPNMB胞外結(jié)構(gòu)域（G-ECD），以及其功能性受體RYK蛋白。G-ECD與RYK結(jié)合，會(huì)促進(jìn)脂肪酸攝取和脂肪從頭合成，驅(qū)動(dòng)肝臟脂肪堆積與炎癥纖維化。

G-ECD不僅有望成為一種新型MASH診斷生物標(biāo)志物，還帶來(lái)了多個(gè)潛在的轉(zhuǎn)化應(yīng)用方向。基于此，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了靶向G-ECD的多肽疫苗、G-ECD中和抗體，以及肝臟靶向的GalNAc-siRNA這三種干預(yù)策略。在臨床前模型中，這些療法均能顯著改善肝臟病理特征。其中，GalNAc-siRNA僅需每月一次給藥，即顯著改善肝脂肪變、炎癥和纖維化。這一發(fā)現(xiàn)為MASH的診療開(kāi)辟了多條極具前景的轉(zhuǎn)化路徑。

G-ECD的發(fā)現(xiàn)揭示了MASH在肝臟內(nèi)部的驅(qū)動(dòng)因素，而發(fā)表于Cell Metabolism的另一項(xiàng)研究，則追溯到了為其持續(xù)輸送能量的外部源頭。研究發(fā)現(xiàn)，高糖飲食通過(guò)腸道菌群代謝重編程，在MASH患者中激活丙酮酸-乙醛通路。產(chǎn)生的乙醛通過(guò)腸-肝軸直達(dá)肝臟，驅(qū)動(dòng)膠原沉積與纖維化進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)從長(zhǎng)期飲酒卻無(wú)顯著肝纖維化的“酒精耐受”人群中篩選出了有效清除乙醛的細(xì)菌L. salivarius。經(jīng)過(guò)工程化改造，其乙醛清除能力提升了20倍以上。在MASH模型中，這種工程菌成功降低了肝臟乙醛蓄積并逆轉(zhuǎn)了纖維化。這項(xiàng)研究從“腸-肝對(duì)話”的角度，為MASH提供了全新的干預(yù)思路。

此外，Cell Reports的一項(xiàng)研究找到了MASH的炎癥啟動(dòng)開(kāi)關(guān)PLAGL2蛋白。這種蛋白會(huì)在MASH模型的肝細(xì)胞中顯著上調(diào)，并使肝細(xì)胞對(duì)焦亡信號(hào)高度敏感。而通過(guò)特異性干預(yù)PLAGL2的表達(dá)，肝細(xì)胞的焦亡現(xiàn)象減少，MASH進(jìn)展顯著延緩。這也為開(kāi)發(fā)靶向PLAGL2的抑制劑提供了理論基礎(chǔ)。

而針對(duì)特異性靶向致病基因，Journal of the American Chemical Society的一項(xiàng)研究開(kāi)發(fā)了精準(zhǔn)遞送siRNA的納米系統(tǒng)TRIO。該系統(tǒng)能夠在肝臟炎癥微環(huán)境中發(fā)揮作用，實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞的特異性攝取以及siRNA胞內(nèi)遞送。在初步測(cè)試中，TRIO與GalNAc偶聯(lián)，靶向了脂代謝靶點(diǎn)和纖維化靶點(diǎn)。在MASH小鼠模型中，TRIO顯著改善了小鼠脂肪變性、炎癥與纖維化，為偶聯(lián)藥物研發(fā)提供了新方式。

逆轉(zhuǎn)肝纖維化的新視角

MASH若持續(xù)進(jìn)展，可能進(jìn)一步發(fā)展為肝纖維化，甚至進(jìn)展至肝硬化和肝細(xì)胞癌，顯著增加治療難度和疾病負(fù)擔(dān)。在這一惡性進(jìn)程中，肝纖維化作為通往晚期肝病的“十字路口”，其核心在于肝星狀細(xì)胞異常活化導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積。因此，逆轉(zhuǎn)纖維化一直是肝病研究領(lǐng)域的一大重要目標(biāo)。

今年3月，Cell的一項(xiàng)研究為治療肝纖維化帶來(lái)了重要進(jìn)展。研究通過(guò)對(duì)人類(lèi)纖維化肝臟樣本進(jìn)行全面分析后，挖掘到了一個(gè)逆轉(zhuǎn)纖維化的突破口ROCK2。ROCK2在纖維化樣本的多個(gè)細(xì)胞類(lèi)型中上調(diào)，且與纖維化程度高度同步。

基于此發(fā)現(xiàn)，研究開(kāi)發(fā)出特異性靶向ROCK2的高選擇性抑制劑TDI01。在MASH豬模型中，新型抑制劑不僅恢復(fù)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能，更逆轉(zhuǎn)了已形成的肝纖維化進(jìn)展。同時(shí)，有6例F2~F4期肝纖維化患者接受了24周低劑量治療，其中5例患者的肝臟硬度在治療期間持續(xù)下降，肝臟膠原沉積顯著減少。F3期患者逆轉(zhuǎn)至F1/F0期，F(xiàn)4期（肝硬化）患者改善至F3期，且未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。這為抗肝纖維化提供了極具潛力的靶向療法方向。

另一項(xiàng)發(fā)表于Cell Metabolism的研究則發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化進(jìn)程中，肝星狀細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生明顯的代謝重編程。隨著纖維化加重，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PCK1）的活性也會(huì)逐漸喪失。隨著PCK1的丟失，肝星狀細(xì)胞的糖酵解水平異常升高，活性氧以及三羧酸循環(huán)中的中間產(chǎn)物不斷累積，導(dǎo)致細(xì)胞走向了促纖維化狀態(tài)。而靶向PCK1的策略有望助力糾正肝星狀細(xì)胞的代謝失衡，為抗纖維化治療提供了代謝干預(yù)的新角度。

此外，通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送治療性的mRNA，是改善肝纖維化的應(yīng)用方向之一。Journal of the American Chemical Society的一項(xiàng)研究開(kāi)發(fā)了一種名為FOCUS LNP的系統(tǒng)，能夠?qū)崿F(xiàn)成纖維細(xì)胞靶向遞送。搭載Pentraxin-2 mRNA（mPTX-2）的FOCUS LNP能在肝纖維化小鼠模型中驅(qū)動(dòng)局部PTX-2蛋白表達(dá)，使膠原沉積減少60%~80%，同時(shí)避免了全身給藥帶來(lái)的傷口愈合受損等副作用。

HBV的新認(rèn)知與新靶點(diǎn)

病毒性肝炎是肝臟健康的另一重大威脅。目前，HBV慢性感染仍是肝纖維化與肝癌最重要的感染性病因之一。在代謝與感染雙重疾病負(fù)擔(dān)下探索新型防治策略，已成為迫切需求。

HBV感染肝細(xì)胞時(shí)，病毒大包膜蛋白會(huì)與特定的細(xì)胞表面受體結(jié)合，啟動(dòng)內(nèi)吞過(guò)程。然而，病毒內(nèi)吞后穿越細(xì)胞質(zhì)，并將遺傳物質(zhì)送入細(xì)胞核的具體路徑仍是未解之謎。揭開(kāi)這一關(guān)鍵步驟不僅能更好地理解HBV感染機(jī)制，也可以為HBV治療提供新的干預(yù)方向。

今年5月，Cell的一項(xiàng)研究破解了HBV進(jìn)入肝細(xì)胞核的關(guān)鍵過(guò)程。研究通過(guò)系統(tǒng)的功能篩選，發(fā)現(xiàn)名為SCARF2的單跨膜蛋白在HBV感染中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。HBV進(jìn)入細(xì)胞后，會(huì)被包裹在含有SCARF2的內(nèi)體囊泡中，并運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核門(mén)口。SCARF2不僅負(fù)責(zé)運(yùn)輸，還能幫助HBV的遺傳物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核。當(dāng)SCARF2在肝細(xì)胞中過(guò)表達(dá)時(shí)，HBV的感染效率顯著提高；相反，當(dāng)SCARF2被破壞時(shí)，HBV感染受到明顯抑制。這些發(fā)現(xiàn)表明，SCARF2作為HBV入侵的幫手，有望成為新的藥物靶點(diǎn)，為乙肝治療提供了全新思路。

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除了入侵過(guò)程，另一項(xiàng)研究還揭示了病毒如何在細(xì)胞內(nèi)“站穩(wěn)腳跟”。肝細(xì)胞內(nèi)的蛋白復(fù)合物Smc5/6能在感染早期抑制HBV的復(fù)制。而HBV表達(dá)的HBx蛋白能夠通過(guò)結(jié)合另一種蛋白DDB1，誘導(dǎo)Smc5/6的泛素化降解。基于這一機(jī)制，研究者篩選出小分子化合物tranilast。該化合物可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合至HBx的關(guān)鍵口袋，有效阻斷HBx與Smc6的相互作用。這樣一來(lái)，Smc5/6得以保留并繼續(xù)抑制HBV的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制。這一發(fā)現(xiàn)也有望為乙肝治療提供新方向。

以上研究折射出科學(xué)界致力攻克肝臟疾病的堅(jiān)定步伐，也為新療法的誕生積蓄更多力量。它們從不同維度拓展著我們對(duì)各類(lèi)肝臟疾病的認(rèn)知邊界，共同推動(dòng)著這一領(lǐng)域的持續(xù)前行。

一體化平臺(tái)助力肝病研究

在肝臟疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域，疾病機(jī)制復(fù)雜、代謝特征多樣以及臨床轉(zhuǎn)化難度高，對(duì)臨床前模型的相關(guān)性與系統(tǒng)性評(píng)估能力提出了更高要求。WuXi Biology構(gòu)建了覆蓋多類(lèi)型肝臟疾病的一體化體內(nèi)藥理學(xué)研究體系，可為合作伙伴提供從機(jī)制研究、候選分子篩選與優(yōu)化到臨床前評(píng)價(jià)的全流程支持。

平臺(tái)已建立了多種肝臟疾病動(dòng)物模型體系，涵蓋急性肝損傷、肥胖相關(guān)性肝損傷、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（包括代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎）、酒精相關(guān)性脂肪性肝炎（ASH）、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC），能夠模擬人類(lèi)肝病的關(guān)鍵病理特征與發(fā)病機(jī)制，用于系統(tǒng)評(píng)估候選藥物療效與作用機(jī)制。

此外，結(jié)合無(wú)創(chuàng)超聲/體脂檢測(cè)、組織病理學(xué)分析、生物標(biāo)志物檢測(cè)、PK/PD研究及多維終點(diǎn)評(píng)估，WuXi Biology可從分子、組織到整體水平解析藥物對(duì)肝臟疾病進(jìn)程的影響，支持靶點(diǎn)驗(yàn)證、機(jī)制確認(rèn)與劑量策略優(yōu)化。同時(shí)，平臺(tái)依托標(biāo)準(zhǔn)化體內(nèi)研究體系與跨學(xué)科整合能力，將藥效數(shù)據(jù)與轉(zhuǎn)化科學(xué)緊密銜接，提高臨床預(yù)測(cè)性并降低早期研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，助力創(chuàng)新肝病療法更加高效地推進(jìn)。目前，團(tuán)隊(duì)已成功為全球合作伙伴開(kāi)展了涵蓋不同分子類(lèi)型和治療靶點(diǎn)的藥物測(cè)試，其中部分項(xiàng)目已進(jìn)入臨床階段或獲得FDA批準(zhǔn)。

未來(lái)，藥明康德將繼續(xù)依托一體化、端到端CRDMO平臺(tái)，助力全球合作伙伴為肝病患者帶來(lái)新的治療希望。

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