從想法到國(guó)家獎(jiǎng)：華工團(tuán)隊(duì)20年攻堅(jiān)腫瘤靶向藥物遞送難題

南都訊 生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是保障國(guó)計(jì)民生與國(guó)家安全的新興支柱產(chǎn)業(yè)，是實(shí)施“健康中國(guó)”戰(zhàn)略的核心引擎。面對(duì)惡性腫瘤治療這一重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，靶向藥物開(kāi)發(fā)和靶向遞送都高度依賴腫瘤生物標(biāo)志物的識(shí)別與應(yīng)用。

日前，2025年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)評(píng)選結(jié)果揭曉。華南理工大學(xué)作為第一完成單位，學(xué)校生物醫(yī)學(xué)科學(xué)與工程學(xué)院王均教授團(tuán)隊(duì)完成的“腫瘤微環(huán)境響應(yīng)高分子設(shè)計(jì)及藥物遞送基礎(chǔ)研究”，斬獲2025年度國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。這也是廣州國(guó)際校區(qū)學(xué)院獲得的首個(gè)國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。

王均教授團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室。

二十余年深耕終結(jié)碩果。項(xiàng)目成果被國(guó)內(nèi)外數(shù)百個(gè)實(shí)驗(yàn)室的研究證實(shí)、借鑒和發(fā)展，有力推動(dòng)了小分子和生物大分子藥物的轉(zhuǎn)化研究。

亮眼成績(jī)的背后，離不開(kāi)高?？苿?chuàng)體系的持續(xù)托舉。近年來(lái)，華南理工大學(xué)始終堅(jiān)持以“四個(gè)面向”為引領(lǐng)，自覺(jué)擔(dān)當(dāng)起支撐高水平科技自立自強(qiáng)的時(shí)代重任，加強(qiáng)有組織科研，不斷聚焦重大基礎(chǔ)前沿研究和關(guān)鍵核心技術(shù)領(lǐng)域的攻關(guān)，加大對(duì)重大原始創(chuàng)新成果的培育力度，推動(dòng)實(shí)現(xiàn)前瞻性基礎(chǔ)研究、引領(lǐng)性原創(chuàng)成果的重要突破，產(chǎn)出大批具有影響力的科技創(chuàng)新成果。

南都專訪王均教授

南都：腫瘤標(biāo)志物識(shí)別和藥物遞送領(lǐng)域，以往有哪些痛點(diǎn)？

王均：現(xiàn)有腫瘤靶向治療范式，不管是靶向藥物還是靶向遞送，都依賴生物標(biāo)志物的表達(dá)。

腫瘤生物標(biāo)志物面臨的痛點(diǎn)有二：在不同個(gè)體、不同腫瘤類型的表達(dá)水平差別巨大，這就使得很多靶向藥物只對(duì)部分患者有效，缺乏普適性。就像大家熟知的，很多癌癥患者在治療前要進(jìn)行基因測(cè)序，只有滿足特定基因或蛋白（即生物標(biāo)志物）表達(dá)的一部分患者才適用某類特定藥物。更大的困境是，現(xiàn)有的腫瘤生物標(biāo)志物種類十分有限，大量患者沒(méi)有可用的生物標(biāo)志物，因此面臨無(wú)藥可用的艱難處境。

藥物遞送領(lǐng)域面臨的痛點(diǎn)包括：缺乏腫瘤靶向性，體內(nèi)全身分布，造成副作用；體內(nèi)生理環(huán)境復(fù)雜，藥物經(jīng)過(guò)靜脈注射后，真正到達(dá)腫瘤部位的效率低下，極大限制了藥物的治療效果。

因此，亟須開(kāi)發(fā)不依賴生物標(biāo)志物、具有更廣泛適用性、腫瘤靶向藥物遞送體系就顯得迫在眉睫。

南都：請(qǐng)介紹一下這一技術(shù)的原理和研發(fā)歷程？

王均：我們項(xiàng)目提到的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)高分子設(shè)計(jì)的核心在于利用腫瘤與正常組織具有不同的代謝特點(diǎn)。腫瘤為了維持自身快速增長(zhǎng)的能量供給，進(jìn)行有氧糖酵解代謝產(chǎn)生大量乳酸，在腫瘤組織富集導(dǎo)致腫瘤組織的酸性（pH6.7-7.0），正常組織是pH7.4，稱為Warburg效應(yīng)；理論上腫瘤弱酸性微環(huán)境覆蓋所有的實(shí)體瘤；臨床研究表明，乳腺癌、結(jié)直腸癌、食管癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、肺癌等多種腫瘤中，均發(fā)現(xiàn)腫瘤組織是微酸性的。

但是這一生物學(xué)發(fā)現(xiàn)，一直都沒(méi)有很好地用起來(lái)，尤其是在腫瘤治療層面。我們團(tuán)隊(duì)在20年前就注意到了這一生物學(xué)發(fā)現(xiàn)，那時(shí)候就產(chǎn)生了將這一生物學(xué)現(xiàn)象利用起來(lái)，作為腫瘤靶向藥物遞送基礎(chǔ)的想法，但是到底何種化學(xué)結(jié)構(gòu)具有對(duì)這么微弱酸性響應(yīng)的能力，成為我們研究中必須解決的問(wèn)題。盡管在化學(xué)領(lǐng)域存在大量酸敏感的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但它們都需要在酸性很低的條件（如pH5甚至更酸性條件）下才會(huì)觸發(fā)特定反應(yīng)。

這中間我們嘗試大量化學(xué)結(jié)構(gòu)，均沒(méi)有實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)?？蒲羞M(jìn)展一度陷入停滯，又經(jīng)過(guò)兩年多時(shí)間的不斷探索，終于發(fā)現(xiàn)2,3-二取代的馬來(lái)酰胺可以在腫瘤弱酸性條件下發(fā)生快速斷鍵反應(yīng)，稱之為TACMA化學(xué)。此后十余年間，團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了系列腫瘤微酸性pH響應(yīng)高分子遞送載體?；赥ACMA的高分子載體可以在腫瘤組織特異性實(shí)現(xiàn)各類性能變化，提高藥物在腫瘤的靶向富集，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取，實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向藥物遞送，并克服藥物體內(nèi)遞送的多重屏障，如循環(huán)、富集、滲透、攝取、釋放等，提高腫瘤治療效果。開(kāi)發(fā)的pH超敏激活的“溶瘤”高分子可超敏響應(yīng)腫瘤微酸性條件，像二極管晶體一樣，實(shí)現(xiàn)“溶瘤”活性“開(kāi)”和“關(guān)”的快速切換，只在腫瘤組織發(fā)揮“溶瘤”作用，殺傷腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常組織沒(méi)有傷害。值得一提的是，這類材料自身就具有選擇性殺傷腫瘤的功能，而不需要額外的藥物。這實(shí)現(xiàn)了一種不需要藥物的腫瘤靶向治療新范式。

南都：這項(xiàng)科研成果有哪些重要的意義？

王均：項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)有力的TACMA化學(xué)工具，并在此基礎(chǔ)上，創(chuàng)新了不依賴生物標(biāo)志物的靶向藥物遞送策略，實(shí)現(xiàn)了pH超敏溶瘤高分子的靶向殺瘤新范式。成果為腫瘤靶向治療提供了新策略。TACMA化學(xué)工具受到國(guó)內(nèi)外研究人員廣泛關(guān)注，相關(guān)論文的引用次數(shù)超5000次；被數(shù)十個(gè)國(guó)家/地區(qū)研究人員引用、驗(yàn)證和借鑒，引領(lǐng)了相關(guān)領(lǐng)域的研究，同時(shí)也獲得了國(guó)內(nèi)外同行的高度評(píng)價(jià)。

南都：這項(xiàng)成果目前的應(yīng)用情況？

王均：在化學(xué)、材料學(xué)、藥學(xué)等多領(lǐng)域具有廣泛用途，用于遞送載體構(gòu)建、小分子藥物前藥合成、可降解聚合物合成及回收等。我們團(tuán)隊(duì)正在基于該成果大力推進(jìn)生物大分子藥物的開(kāi)發(fā)和轉(zhuǎn)化研究；國(guó)外包括藥物遞送領(lǐng)域奠基人之一、美國(guó)工程院外籍院士、日本著名科學(xué)家Kazunori Kataoka教授等將其應(yīng)用于細(xì)胞因子的腫瘤靶向激活，增加腫瘤富集和療效，克服系統(tǒng)注射的全身性毒副作用。

采寫：南都N視頻記者 孫小鵬 通訊員 華軒

圖片：通訊員提供