一線破局，靶向先行丨趙海濤教授權(quán)威解讀FIGHT-302研究：佩米替尼開啟FGFR2融合/重排膽管癌一線精準(zhǔn)治療新篇章

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佩米替尼靶向治療膽管癌成功前移一線，助力精準(zhǔn)化管理新時(shí)代！

膽管癌是一類高度侵襲性的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其起病隱匿、進(jìn)展迅速，約70%的患者在確診時(shí)已處于晚期，失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。長(zhǎng)期以來(lái)，以吉西他濱聯(lián)合順鉑（GemCis）為代表的化療方案一直是晚期膽管癌的一線治療基石，但患者整體生存獲益有限，中位總生存期（OS）通常不足1年[2]，且化療相關(guān)不良反應(yīng)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因此，探索更加精準(zhǔn)、有效的一線治療策略，已成為晚期膽管癌診療領(lǐng)域亟待突破的重要方向。

FIGHT-302研究作為全球首個(gè)頭對(duì)頭比較成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）抑制劑單藥與標(biāo)準(zhǔn)化療GemCis一線治療FGFR2融合/重排晚期膽管癌的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，其研究結(jié)果在2026年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上以口頭報(bào)告形式重磅公布[3]。研究首次證實(shí)，佩米替尼一線治療在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、腫瘤緩解等多個(gè)關(guān)鍵終點(diǎn)方面均顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，為FGFR2融合/重排晚期膽管癌一線靶向治療提供了高級(jí)別循證依據(jù)，并有望重塑其一線精準(zhǔn)治療格局。

值此契機(jī)，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀北京協(xié)和醫(yī)院趙海濤教授，圍繞FIGHT-302研究的重磅成果及其對(duì)臨床實(shí)踐的深遠(yuǎn)影響展開深度解讀，旨在系統(tǒng)梳理佩米替尼一線應(yīng)用的臨床價(jià)值與未來(lái)應(yīng)用前景，共同探討膽管癌精準(zhǔn)治療的新策略與新路徑，并助力晚期膽管癌治療邁向更加精準(zhǔn)、更加個(gè)體化的新階段。

FIGHT-302研究夯實(shí)一線循證證據(jù)，F(xiàn)GFR2精準(zhǔn)檢測(cè)前移勢(shì)在必行

趙海濤教授介紹，F(xiàn)IGHT-302研究[3]是全球首個(gè)頭對(duì)頭比較FGFR抑制劑單藥與GemCis化療一線治療FGFR2融合/重排晚期膽管癌的Ⅲ期研究。從研究主要終點(diǎn)來(lái)看，F(xiàn)IGHT-302研究成功達(dá)到預(yù)設(shè)目標(biāo)。在意向治療（ITT）人群中，佩米替尼組中位PFS達(dá)到8.34個(gè)月（95%CI：6.51–12.22個(gè)月），較GemCis化療組的6.80個(gè)月（95%CI：6.05–8.25個(gè)月）顯著延長(zhǎng)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41.6%（HR=0.584，95%CI：0.393–0.868；P=0.0078），充分證實(shí)了佩米替尼作為一線治療的優(yōu)效性。值得關(guān)注的是，化療組中42例患者在經(jīng)獨(dú)立中心審查（ICR）評(píng)估疾病進(jìn)展后交叉接受二線佩米替尼治療，中位PFS仍達(dá)到8.1個(gè)月，提示FGFR抑制劑即使在后線治療中仍能夠?yàn)榛颊邘?lái)持續(xù)獲益。

圖1. FIGHT-302研究的主要終點(diǎn)PFS

在OS方面，佩米替尼組和化療組的中位OS分別為24.4個(gè)月和25.0個(gè)月。盡管兩組OS未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=1.095，95%CI：0.733–1.637；P=0.6581），但化療組中約80%的患者在疾病進(jìn)展后接受了FGFR抑制劑治療（包括佩米替尼），這種高比例的交叉治療在一定程度上“稀釋”了兩組間的OS差異，也使得佩米替尼一線治療的真實(shí)生存獲益可能被低估。與此同時(shí)，化療組中未接受FGFR抑制劑后續(xù)治療的14例患者中位OS僅為11.1個(gè)月，這也進(jìn)一步驗(yàn)證FGFR抑制劑后續(xù)應(yīng)用在改善患者長(zhǎng)期生存方面的重要價(jià)值。

此外，佩米替尼一線治療還在腫瘤緩解方面的多個(gè)療效終點(diǎn)展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。佩米替尼組的客觀緩解率（ORR）高達(dá)47.0%，較化療組的15.5%提升逾3倍（OR=5.57；P<0.0001）；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）達(dá)14.2個(gè)月（95%CI：8.7–24.7個(gè)月），較化療組的6.3個(gè)月（95%CI：4.3個(gè)月–未達(dá)到）延長(zhǎng)一倍以上。此外，佩米替尼組疾病控制率（DCR）也達(dá)到89.2%，顯著優(yōu)于化療組的67.9%（OR=4.10；P=0.0007）。這些數(shù)據(jù)表明，佩米替尼不僅能使更高比例的患者實(shí)現(xiàn)腫瘤退縮，還能帶來(lái)更為持久的腫瘤緩解，為后續(xù)長(zhǎng)期生存改善奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

圖2. FIGHT-302研究的腫瘤緩解情況

基于上述結(jié)果，趙海濤教授強(qiáng)調(diào)，F(xiàn)IGHT-302研究的陽(yáng)性結(jié)果將深刻改變臨床實(shí)踐路徑。既往FGFR2融合/重排檢測(cè)多在化療失敗后的二線治療才考慮開展，而當(dāng)前證據(jù)明確支持將檢測(cè)窗口前移至初診之時(shí)——即在膽管癌確診初期即同步檢測(cè)，以便盡早篩選出優(yōu)勢(shì)獲益人群。與此同時(shí)，他也指出，當(dāng)前FGFR2檢測(cè)的可及性和規(guī)范化水平仍有待提升，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)檢測(cè)平臺(tái)建設(shè)、完善病理及分子診斷質(zhì)控體系等。只有實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)檢測(cè)”與“精準(zhǔn)治療”的有效銜接，才能將FIGHT-302研究的循證證據(jù)真正轉(zhuǎn)化為膽管癌患者切實(shí)可及的臨床獲益。

佩米替尼填補(bǔ)一線靶向治療空白，精準(zhǔn)布局賦能膽管癌全程獲益

FGFR2融合/重排被認(rèn)為是肝內(nèi)膽管癌的重要致癌驅(qū)動(dòng)因素，約見于10%–15%的患者，為膽管癌精準(zhǔn)靶向治療提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)[4]。佩米替尼作為一種口服、高選擇性FGFR1-3酪氨酸激酶抑制劑，此前憑借Ⅱ期FIGHT-202研究結(jié)果，已確立其在FGFR2融合/重排晚期膽管癌二線及后線治療中的臨床地位[5]。在此基礎(chǔ)上，Ⅲ期FIGHT-302研究首次將佩米替尼前移至一線戰(zhàn)場(chǎng)，并頭對(duì)頭證實(shí)了其較標(biāo)準(zhǔn)化療在PFS、ORR、DoR及DCR等多重療效終點(diǎn)方面的顯著優(yōu)勢(shì)。趙海濤教授指出，這一陽(yáng)性結(jié)果不僅填補(bǔ)了FGFR2融合/重排晚期膽管癌一線靶向治療的Ⅲ期循證空白，更進(jìn)一步完善了佩米替尼從后線到一線的全程治療證據(jù)體系。

基于此，佩米替尼的臨床治療線序亟待重新定義。對(duì)于FGFR2融合/重排陽(yáng)性患者，佩米替尼應(yīng)作為一線治療的優(yōu)選方案；而在疾病進(jìn)展后，臨床醫(yī)師可依據(jù)患者的體能狀態(tài)、既往治療反應(yīng)及耐受性，合理選擇標(biāo)準(zhǔn)化療等其他后續(xù)治療方案。通過這種“靶向先行、序貫優(yōu)化”的治療策略，有望最大化患者的全程獲益，并切實(shí)改善其長(zhǎng)期生存結(jié)局。

值得關(guān)注的是，佩米替尼在特定臨床場(chǎng)景中具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大、疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高、希望盡快獲得腫瘤緩解的患者，佩米替尼憑借高達(dá)47%的客觀緩解率及超過14個(gè)月的中位緩解持續(xù)時(shí)間，有望實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期、穩(wěn)定的疾病控制。同時(shí)，佩米替尼采用口服給藥方式，整體耐受性良好，對(duì)于因高齡、合并基礎(chǔ)疾病等原因無(wú)法耐受標(biāo)準(zhǔn)化療，或不適合接受免疫治療的患者，也提供了一種更具優(yōu)勢(shì)的個(gè)體化治療選擇。

從耐藥破局到轉(zhuǎn)化希望，F(xiàn)GFR抑制劑治療邊界正加速拓展

趙海濤教授表示，F(xiàn)IGHT-302研究不僅在療效層面提供了確證性證據(jù)，還進(jìn)一步探索了FGFR抑制劑獲得性耐藥的分子機(jī)制。研究顯示，在接受佩米替尼治療并發(fā)生疾病進(jìn)展的患者中，約三分之一（21/63，33.3%）檢測(cè)到一個(gè)或多個(gè)FGFR2繼發(fā)突變，常見位點(diǎn)包括N549K、V564I等。其中，一線治療組和交叉治療組分別有15/45例和6/18例患者檢出此類突變。這一發(fā)現(xiàn)提示，F(xiàn)GFR2繼發(fā)突變可能是佩米替尼獲得性耐藥的重要機(jī)制之一，也為下一代FGFR抑制劑的研發(fā)以及針對(duì)耐藥人群的序貫或聯(lián)合治療策略提供了新的研究方向。

在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合治療策略被視為突破耐藥瓶頸、進(jìn)一步提升療效的重要路徑。近年來(lái)臨床前研究發(fā)現(xiàn)[6]，F(xiàn)GFR抑制劑除直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖外，還可能通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)、減少髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）浸潤(rùn)等機(jī)制，重塑腫瘤免疫微環(huán)境（TIME），從而激活或增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答。這一機(jī)制為FGFR抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）提供了重要的生物學(xué)基礎(chǔ)，提示聯(lián)合治療策略有望實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效，不僅可進(jìn)一步提升抗腫瘤效應(yīng)，更在延緩或克服耐藥、改善患者長(zhǎng)期預(yù)后方面展現(xiàn)出值得期待的潛力，相關(guān)臨床價(jià)值仍有待研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

此外，F(xiàn)IGHT-302研究還展現(xiàn)出令人鼓舞的轉(zhuǎn)化治療潛力。趙海濤教授特別提到，佩米替尼組共有5例患者在治療后成功接受根治性手術(shù)切除，且截至研究結(jié)束時(shí)這些患者均存活。這提示，佩米替尼憑借高客觀緩解率所驅(qū)動(dòng)的腫瘤退縮，有望實(shí)現(xiàn)腫瘤降期甚至轉(zhuǎn)化切除，使原本喪失手術(shù)時(shí)機(jī)的患者重新獲得根治性治療的可能。未來(lái)，隨著佩米替尼與免疫治療等其他治療手段的聯(lián)合及序貫策略的深入探索，其轉(zhuǎn)化治療價(jià)值有望進(jìn)一步擴(kuò)大，并為更多晚期膽管癌患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的希望。

專家簡(jiǎn)介

趙海濤 教授

北京協(xié)和醫(yī)院
肝臟外科 行政副主任

主任醫(yī)師 博士生導(dǎo)師

• 國(guó)家高層次人才計(jì)劃（領(lǐng)軍人才）

• 第23屆吳楊獎(jiǎng)獲得者

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)肝癌專家委員會(huì) 副主任委員

• 中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)肝臟專業(yè)委員會(huì) 主任委員

• 歐美同學(xué)會(huì)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝膽分會(huì) 主任委員

• 國(guó)際肝膽胰協(xié)會(huì)中國(guó)分會(huì)首屆肝臟腫瘤專委會(huì) 副主任委員

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)第三屆委員會(huì) 常務(wù)委員

• 中國(guó)社會(huì)福利基金會(huì)-腫瘤精準(zhǔn)免疫治療公益基金 創(chuàng)始人

• 北京大學(xué)校友會(huì) 理事

• 歐美同學(xué)會(huì)醫(yī)師協(xié)會(huì) 副秘書長(zhǎng)

• 歐美同學(xué)會(huì)醫(yī)師協(xié)會(huì) 青委會(huì)主委

• 科技部重大項(xiàng)目評(píng)審專家

• 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評(píng)專家

• HBSN（SCI 收錄IF: 8.0）雜志副主編

• WJG（SCI 收錄IF: 5.742）雜志編委

• 主持國(guó)家級(jí)、省部級(jí)、院校級(jí)基金項(xiàng)目22項(xiàng)，參與制定9大指南執(zhí)筆7大共識(shí)

• 以通訊作者發(fā)表SCI學(xué)術(shù)論文207篇, 總影響因子超1764.2 分, 近五年總他引次數(shù)超17638次，H-index 63

參考文獻(xiàn)

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[6] Winter M，et al. Evaluation of an IDH1/2 mutation FastTrack assay for patients with cholangiocarcinoma［J］.Cancers，2025，17（5）：820.

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