上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
結直腸癌（CRC）是全球癌癥相關死亡的第二大原因，其高致死率主要歸因于診斷時已存在播散性腫瘤細胞以及系統性治療效果不佳。約 90% 的結直腸癌病例屬于微衛星穩定型，其標準治療方案為細胞抑制劑聯合療法。然而，細胞可塑性似乎是導致治療耐藥的關鍵因素。此外，靶向血管內皮生長因子受體或表皮生長因子受體可提高臨床療效。這些聯合治療方案早在十多年前就已獲批，但晚期結直腸癌患者的五年總生存率僅為 12%，凸顯了晚期結直腸癌患者仍亟需更有效的治療選擇。
2026 年 7 月 1 日，德國海德堡干細胞技術與實驗醫學研究所的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：TROP2 targeting reveals therapy-driven cell state dynamics in colorectal cancer 的研究論文。
該研究確定了結直腸癌細胞的一個關鍵標志物——TROP2，其標記了與轉移和治療耐藥相關的低 WNT 信號、胎兒樣腫瘤細胞狀態，進一步證明了 TROP2 靶向的 ADC 藥物能夠特異性地攻擊這些引發轉移和治療耐藥的結直腸癌細胞，并且與標準療法聯合使用時，可顯著提高治療效果。這些發現表明，TROP2 是結直腸癌的治療脆弱點，并強調了靶向腫瘤細胞狀態對于改善晚期癌癥治療效果和克服耐藥的重要性。
近年來，抗體藥物偶聯物（ADC）作為一種靶向治療策略，在多種癌癥類型中引起了廣泛關注。TROP2是一種跨膜糖蛋白，由 TACSTD2 基因編碼，在多種癌細胞中高表達，而在大多數成年組織中則不表達。TROP2 抗原的發現激發了針對該靶點開發 ADC 藥物的濃厚興趣，目前，已有兩款 TROP2 靶向的 ADC 藥物獲批上市——戈沙妥珠單抗（Sacituzumab govitecan）和蘆康沙妥珠單抗（Sacituzumab tirumotecan），用于治療轉移性乳腺癌等癌癥。這些成功案例，推動了大量 TROP2 靶向的 ADC 藥物進入臨床開發階段，涵蓋從 I 期到 III 期的多項研究，涉及多種癌癥類型。
在這項新研究中，研究團隊鑒定出跨膜糖蛋白TROP2是預后不良結直腸癌（CRC）的生物標志物，其與低 WNT 信號（WNTlow）、胎兒樣腫瘤細胞狀態相關，而該狀態與轉移和治療耐藥密切相關。
功能分析表明，TROP2+ 細胞表現出依賴于微環境的干細胞樣能力，并具備啟動轉移性生長的潛能。鑒于這些有害的腫瘤狀態匯聚于細胞表面抗原 TROP2，研究團隊探索了利用臨床相關的 TROP2 靶向的 ADC 藥物對該細胞群體進行治療性干預。時間分辨分析揭示了高 WNT 信號 LGR5+（WNThigh LGR5+）狀態與低 WNT 信號 TROP2+（WNTlow TROP2+）胎兒樣狀態之間腫瘤細胞狀態組成的治療相關動態變化。
常規化療可誘導表達 TROP2 的細胞的產生，而 TROP2 靶向的 ADC 則選擇性靶向這些細胞群體并重塑腫瘤細胞狀態景觀。利用這種可塑性，將 TROP2 靶向的 ADC 藥物與化療聯合使用，在患者來源模型中增強了抗腫瘤療效。
綜上所述，這些研究結果將 TROP2 確定為結直腸癌的治療脆弱點，并強調了靶向腫瘤細胞狀態對于改善晚期癌癥治療效果和克服耐藥的重要性。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10705-2
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