病灶瘋長疑似全線耐藥？竟是免疫治療惹的禍！穿刺拆穿影像“假象”

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破局手記——愛瑞疑難復(fù)雜腫瘤病例集（第二十期）

榮譽主編：孫旻教授、馬志強教授、白莉教授

專欄主編：高曉方

供稿作者：孫永先、韓春

病例引入

本期探討一例肝內(nèi)膽管癌姑息術(shù)后（MSI-H，TMB-H） 患者，在一線及二線治療“失敗”后，通過雙免疫聯(lián)合抗血管生成治療，期間多次出現(xiàn)疑似病情進展的肝內(nèi)新發(fā)灶，經(jīng)穿刺活檢證實為炎性結(jié)節(jié)（免疫假進展），從而避免了治療策略的錯誤變更，繼續(xù)原方案治療后獲得疾病穩(wěn)定。

1. 核心矛盾點與轉(zhuǎn)歸

核心矛盾在于：免疫治療過程中，影像學(xué)出現(xiàn)“新發(fā)病灶”（肝內(nèi)結(jié)節(jié)較前增大、新出現(xiàn)），如何鑒別其為真性進展還是免疫假進展？若誤判為真進展，將過早放棄有效方案。最終通過對增大病灶進行穿刺活檢，病理提示“炎細胞浸潤、未見腫瘤細胞”，明確為免疫治療假進展，繼續(xù)原方案治療后病灶消失，病情得到長期穩(wěn)定。

2. 借鑒意義

對于免疫治療后出現(xiàn)孤立性、局限性“影像學(xué)進展”的膽管癌患者，尤其是MSI-H/TMB-H等免疫優(yōu)勢人群，不應(yīng)僅憑影像學(xué)“新發(fā)病灶”即判定進展。在條件允許時，積極穿刺活檢明確病理性質(zhì)是區(qū)分真假進展的關(guān)鍵手段，可避免有效治療的過早終止。

一、病例概覽：基礎(chǔ)情況與核心挑戰(zhàn)

病情基線：患者男性，57歲，2024年6月行“左肝內(nèi)膽管癌根治術(shù)（左半肝切除+膽囊切除+淋巴結(jié)清掃+肝動脈重建+肝管-空腸吻合術(shù)）”。

術(shù)后病理：肝內(nèi)膽管細胞癌，中-低分化，伴脈管瘤栓及神經(jīng)侵犯；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（11/17）。

基因檢測：TMB：52.95muts/Mb，MSI：MSI-H。術(shù)后1月內(nèi)科治療前完善左鎖骨上淋巴結(jié)（術(shù)前基線檢查已存在）穿刺活檢，病理明確為膽管癌轉(zhuǎn)移，分期為pT2N1M1 Ⅳ期。

核心挑戰(zhàn)：

一線“侖伐替尼+帕博利珠單抗”6周期，評估后發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)結(jié)節(jié)，考慮多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，評價PD；

二線“瑞戈非尼+吉西他濱+順鉑+卡度尼利單抗”2周期后，影像學(xué)再次顯示肝內(nèi)部分病灶消失，但肝右后葉下段病灶較前明顯增大。

面對這種“混合反應(yīng)”，如何準確判斷治療是否有效？是否應(yīng)更換治療方案？

一線治療后肝臟核磁

二線治療后

手術(shù)后CA19-9變化

二、決策討論：MDT診療的核心分析與方案博弈

MDT團隊構(gòu)成

腫瘤內(nèi)科、肝膽外科、介入治療科、影像科、病理科。

治療路徑推演與利弊分析

患者二線治療2周期后評效提示“部分病灶消失，部分病灶增大”，即腫瘤異質(zhì)性下的混合反應(yīng)。MDT圍繞“如何判斷該增大病灶的性質(zhì)”展開討論。

多學(xué)科視角碰撞

方案A：判定真性進展，立即更換治療方案

依據(jù)傳統(tǒng)RECIST實體瘤療效評價標準，病灶增大、新發(fā)結(jié)節(jié)可直接判定為疾病進展，需即刻停用當前方案，更換二線后挽救治療方案。

優(yōu)勢：及時終止無效治療，避免疾病持續(xù)進展。

缺陷：患者為MSI-H、TMB-H免疫優(yōu)勢人群，屬于免疫治療高獲益群體，且體內(nèi)多數(shù)病灶已出現(xiàn)治療應(yīng)答，單純依托影像學(xué)判效極易誤判，過早終止有效免疫方案；同時晚期肝內(nèi)膽管癌后線可選治療方案有限，會大幅縮減患者生存獲益空間。

方案B：判定免疫假性進展，繼續(xù)原方案治療

結(jié)合患者免疫治療用藥史、整體腫瘤負荷下降、僅單一孤立病灶增大的非典型進展特征，高度懷疑免疫假性進展。

優(yōu)勢：若判斷準確，可持續(xù)依托有效方案控制腫瘤，最大化免疫治療遠期獲益。

風(fēng)險：若病灶為真性腫瘤進展，持續(xù)原有無效方案治療，會導(dǎo)致腫瘤快速進展、延誤最佳治療時機。

方案C：穿刺活檢明確病理，指導(dǎo)個體化決策

對肝內(nèi)增大可疑病灶行穿刺活檢，以病理金標準明確病灶性質(zhì)，指導(dǎo)后續(xù)治療。

優(yōu)勢：徹底區(qū)分真性進展與免疫炎性假進展，決策精準、無主觀誤判風(fēng)險。

風(fēng)險：穿刺存在輕微創(chuàng)傷、出血、感染風(fēng)險，但本例病灶穿刺路徑安全，整體風(fēng)險可控。

三、決策討論：MDT主導(dǎo)下的方案博弈

治療方案執(zhí)行圖譜

左半肝根治術(shù)→一線（侖伐替尼+帕博利珠單抗）6周期（評效PD）→二線四聯(lián)方案（瑞戈非尼+吉西他濱+順鉑+卡度尼利單抗）2周期，（肝內(nèi)病灶混合療效：部分病灶消退、孤立病灶增大）→肝內(nèi)可疑病灶穿刺活檢→病理提示大量炎細胞浸潤、未見腫瘤細胞，確診免疫假性進展→保留瑞戈非尼+卡度尼利單抗，停用GP化療方案→因卡度尼利單抗出現(xiàn)嚴重過敏及輸液反應(yīng)，更換為納武利尤單抗+伊匹木單抗雙免疫聯(lián)合瑞戈非尼方案→多次影像學(xué)評效為疾病穩(wěn)定（SD）→現(xiàn)階段采用納武利尤單抗單藥聯(lián)合減量瑞戈非尼維持治療。

關(guān)鍵環(huán)節(jié)深度剖析

本例治療的核心決策節(jié)點在于肝內(nèi)增大病灶的穿刺活檢。在免疫治療時代，影像學(xué)新發(fā)或增大病灶不完全等于真性進展。本例患者為MSI-H/TMB-H的“熱腫瘤”，免疫治療后出現(xiàn)孤立的、不典型的影像學(xué)“進展”，臨床高度懷疑假進展。

最終通過及時的穿刺活檢，病理證實為炎性結(jié)節(jié)（免疫治療相關(guān)反應(yīng)），從而確認了免疫假進展的診斷。

應(yīng)對意外與調(diào)整

免疫假進展的識別與處理：當影像學(xué)顯示孤立病灶增大而整體病情改善時，MDT未盲目判定PD，而是選擇積極穿刺。病理結(jié)果成為“定海神針”，使患者免于無效方案更換，繼續(xù)從免疫治療中獲益。

免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）管理：患者后續(xù)出現(xiàn)卡度尼利單抗相關(guān)的皮膚過敏反應(yīng)（皮疹伴瘙癢），多次輸液反應(yīng)（血壓低、暈厥），經(jīng)評估安全性后，更改為納武利尤單抗+伊匹木單抗雙免疫方案，皮疹可控，輸注順利。

四、結(jié)局評估與隨訪策略

近期療效

確診免疫假性進展并優(yōu)化治療方案后，患者肝內(nèi)原有增大病灶無腫瘤活性殘留，既往轉(zhuǎn)移病灶持續(xù)縮小、部分完全消退。全程未出現(xiàn)新發(fā)遠處轉(zhuǎn)移，多次影像學(xué)評效持續(xù)為疾病穩(wěn)定（SD），腫瘤控制效果確切。

生存與功能狀態(tài)

患者自二線治療調(diào)整后，截至最近一次評估，病情持續(xù)穩(wěn)定（SD），患者從術(shù)后治療期間一直保持良好的生活狀態(tài)（PS評分0分），在四聯(lián)方案治療期間出現(xiàn)過血尿、高血壓及皮疹，經(jīng)對癥治療后可緩解，未出現(xiàn)3級以上嚴重不良事件。明確為假進展后，靶免治療期間生活質(zhì)量進一步改善，能夠進行體育鍛煉和旅行。

后續(xù)治療與隨訪計劃

當前治療：納武利尤單抗 480mg，Q4W 維持治療；瑞戈非尼減量至40mg/日。

隨訪計劃：每2-3個月行上腹部MRI及腫瘤標志物復(fù)查，重點監(jiān)測肝內(nèi)病灶及頸部淋巴結(jié)變化。

復(fù)發(fā)預(yù)案：若再次出現(xiàn)疑似進展病灶，MDT仍將優(yōu)先考慮穿刺活檢，以區(qū)分真進展與假進展。后續(xù)治療將基于再次活檢的病理及基因檢測結(jié)果制定。

五、本期病例帶來的啟示

診療思維啟示

免疫治療時代，必須警惕“假進展”。對于接受免疫檢查點抑制劑（尤其是MSI-H/TMB-H等優(yōu)勢人群）的患者，影像學(xué)出現(xiàn)新發(fā)或增大病灶，不等于治療失敗。必須結(jié)合整體腫瘤負荷變化、病灶的影像學(xué)特征（如邊緣、水腫等）進行綜合判斷。

穿刺活檢是區(qū)分真假進展的“金標準”。當影像學(xué)診斷存疑、且病灶可安全穿刺時，應(yīng)積極獲取病理學(xué)證據(jù)。本例中，一次及時的穿刺活檢，避免了有效免疫方案的誤停，直接改變了患者預(yù)后。回顧整個治療過程，一線侖伐替尼+帕博利珠單抗6周期后"肝內(nèi)新發(fā)結(jié)節(jié)",極有可能也是“假進展”，如果按照二線治療中的思路及時進行穿刺活檢，或許能夠更早的明確新發(fā)病灶的性質(zhì)，從而避免后續(xù)四聯(lián)治療所帶來的不良反應(yīng)。

MDT在復(fù)雜決策中不可或缺。影像科提供非典型影像特征、腫瘤內(nèi)科分析免疫治療獲益概率、病理科指導(dǎo)穿刺及診斷，多學(xué)科協(xié)作最終形成了“穿刺明確、繼續(xù)治療”的正確決策。

對臨床實踐的借鑒意義

臨床上經(jīng)免疫治療后經(jīng)常觀察到“假進展”的現(xiàn)象。假性進展是指在接受免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療過程中，影像學(xué)上觀察到腫瘤病灶初步增大或出現(xiàn)新病灶，但隨后繼續(xù)治療病灶縮小或穩(wěn)定的一種非傳統(tǒng)臨床反應(yīng)模式[1]。

其特征為初始放射學(xué)進展后，未經(jīng)方案更改即出現(xiàn)后續(xù)的腫瘤退縮或穩(wěn)定，且需通過重復(fù)成像確認。病理本質(zhì)：與真性進展（腫瘤細胞增殖）不同，假性進展的增大病灶經(jīng)活檢證實主要為T淋巴細胞等炎性細胞浸潤、壞死或水腫伴隨腫瘤負荷的實際減少，而非惡性腫瘤細胞的增殖 。

一般來說，臨床上常見的假進展主要表現(xiàn)為病灶的增大，不斷的新發(fā)病灶并不常見，尤其是對于MSI-H這一類對免疫治療十分敏感的腫瘤。而炎性假瘤則為假進展的特殊類型，臨床并不常見，有文獻報道，在非小細胞肺癌（NSCLC）等實體瘤中，此類假性進展/炎性假瘤的發(fā)生率約為2%-5%，多發(fā)生于免疫治療早期，但也有延遲發(fā)生的報道[2]。

目前假性進展的診斷金標準仍是病理活檢，但在臨床實踐中常依賴iRECIST動態(tài)評估、ctDNA監(jiān)測及臨床癥狀分離現(xiàn)象進行綜合判斷[3,4] 。若鑒別困難或涉及重要臟器功能，建議多學(xué)科會診（MDT）評估。

對于MSI-H的實體瘤患者，免疫治療后后不斷出現(xiàn)新的病灶，應(yīng)考慮“炎性假瘤”的可能。對于疑似病例，建議在確保患者安全的前提下跨線治療觀察，在條件允許時，積極、安全地穿刺活檢，明確增大病灶的真實性質(zhì)（腫瘤vs.炎癥），是避免有效治療過早終止、實現(xiàn)精準個體化治療的關(guān)鍵步驟。本例為同類病例的臨床決策提供了重要參考。

專家點評

白莉 教授

北京美中愛瑞腫瘤醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會主任委員、倫理委員會主任委員、國際腫瘤疑難病專委會委員；原解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科，主任醫(yī)師、教授

這是一例比較少見的MSI-H的膽管癌個案。本病例核心臨床難點：免疫治療過程中，影像學(xué)顯示肝內(nèi)病灶增大、新發(fā)結(jié)節(jié)，在臨床影像提示病灶不符合典型的腫瘤轉(zhuǎn)移性病變，但又不能完全排除轉(zhuǎn)移的情況下提出免疫治療可能出現(xiàn)假進展的質(zhì)疑并選擇穿刺活檢確診是很值得贊揚和推薦的。

免疫治療不盲從傳統(tǒng)RECIST影像判效標準，精準鑒別腫瘤真性進展與免疫治療后假性進展？活檢病理是金標準，在活檢之前首先要從臨床癥狀表現(xiàn)有無改善、各項化驗指標以及影像學(xué)特點判斷腫瘤的消長，并不是只要腫瘤體積增大都要進行活檢，畢竟假進展發(fā)生率很低。

臨床中典型假性進展以單病灶增大為主，多發(fā)新發(fā)灶相對少見，而本例患者表現(xiàn)為肝內(nèi)多發(fā)可疑新發(fā)炎性結(jié)節(jié)，屬于臨床很少見的免疫相關(guān)炎性假瘤，發(fā)生率很低，多見于免疫治療早期，極易誤診為廣泛進展。相似的病例比較少見，臨床參考價值比較高：肝內(nèi)膽管癌MSI-H、TMB-H亞型本身發(fā)生率低，且免疫治療后多發(fā)炎性假瘤型假性進展屬于罕見表現(xiàn)，區(qū)別于常規(guī)單病灶假性進展，補充了此類特殊病例的臨床資料。

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孫旻 教授

美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心

本文是一例極具教學(xué)價值的病例報告。作者在MSI-H/TMB-H膽管癌這一少見亞型中,頂住"新發(fā)灶=PD=換線"的傳統(tǒng)RECIST慣性,以穿刺病理為金標準證實免疫治療相關(guān)反應(yīng),決策鏈條清晰、可復(fù)制,irAE管理也穩(wěn)健得當。尤為值得肯定的是,作者已準確區(qū)分了經(jīng)典假進展與更少見的炎性假瘤/結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)這一特殊類型,并將ctDNA納入真假進展的綜合評估框架——這兩點體現(xiàn)了對免疫治療時代療效評價復(fù)雜性的深入把握,也使本文的機制解讀和臨床指導(dǎo)性明顯高于一般個案報道。

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榮譽主編

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專欄主編

點評專家

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供稿作者

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參考文獻：

[1]Fountoukidis G, Tina E, G?thlin-Eremo A, Ullenhag G, Valachis A. Optimizing the clinical assessment of pseudoprogression in patients with solid tumors treated with checkpoint inhibitors: a systematic literature review and meta-analysis of associated features. Cancer Immunol Immunother. 2026 Jun 8;75(6):170. doi: 10.1007/s00262-026-04433-9. PMID: 42257909; PMCID: PMC13264642.

[2]Fountoukidis G, Tina E, G?thlin-Eremo A, Ullenhag G, Valachis A. Optimizing the clinical assessment of pseudoprogression in patients with solid tumors treated with checkpoint inhibitors: a systematic literature review and meta-analysis of associated features. Cancer Immunol Immunother. 2026 Jun 8;75(6):170. doi: 10.1007/s00262-026-04433-9. PMID: 42257909; PMCID: PMC13264642.

[3]Borcoman E, Kanjanapan Y, Champiat S, Kato S, Servois V, Kurzrock R, Goel S, Bedard P, Le Tourneau C. Novel patterns of response under immunotherapy. Ann Oncol. 2019 Mar 1;30(3):385-396. doi: 10.1093/annonc/mdz003. PMID: 30657859.

[4]Persigehl T, Lennartz S, Schwartz LH. iRECIST: how to do it. Cancer Imaging. 2020 Jan 3;20(1):2. doi: 10.1186/s40644-019-0281-x. PMID: 31900236; PMCID: PMC6942293.

責(zé)任編輯：Sheep

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