讓這類肺癌細胞“破防”！張力、方文峰教授團隊破解EGFR-TKI耐藥難題

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近日，中山大學腫瘤防治中心張力教授、方文峰教授團隊在國際頂級期刊《Cancer Cell》在線發表了題為“靶向藥物耐受性持久細胞（DTP）的TROP2可延緩非小細胞肺癌（NSCLC）對EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的耐藥”的研究結果。該研究首次在機制層面揭示了TROP2-ADC與EGFR-TKI協同增效克服TKI耐藥的分子基礎，也是我國學者圍繞蘆康沙妥珠單抗第5次在國際頂尖期刊發表成果。這標志著我國在EGFR突變非小細胞肺癌全鏈條轉化研究領域持續領跑全球。

EGFR-TKI是晚期 EGFR 突變非小細胞肺癌的一線標準治療，能快速縮小腫瘤并顯著延長患者生存。然而長期用藥后，多數患者仍會出現獲得性耐藥并導致病情進展，這一臨床難題至今尚未解決。近年研究證實，藥物耐受持久細胞（DTP）是驅動耐藥演變的關鍵亞群：這類細胞并非通過基因突變產生抗藥性，而是在藥物作用下進入可逆性休眠或低代謝狀態，逃避化療或靶向藥物的攻擊，作為“種子庫”逐步形成穩定耐藥表型。當藥物作用消失后，DTP細胞重新進入細胞周期并恢復增殖，導致腫瘤復發。如何精準干預DTP細胞存活、從源頭延緩耐藥發生，已成為突破現有療效瓶頸的關鍵。研究團隊從機制認知、策略創新與臨床驗證三個方面層層遞進，破解EGFR突變非小細胞肺癌靶向治療耐藥之謎。

研究機制示意圖

靶點發現：TROP2是EGFR-TKI誘導的DTP細胞潛在治療靶點

為探究EGFR-TKI 誘導的 DTP 細胞潛在治療靶點，研究團隊結合H1975、PC9及PDX來的DTP細胞轉錄組數據，并對照人源膜蛋白數據庫，通過多模型交叉驗證與多算法聯合分析證實，EGFR-TKI誘導產生的DTP細胞普遍存在TROP2高表達，提示該靶點有望用于清除腫瘤殘存病灶。

機制認知：EGFR-TKI與TROP2-ADC協同增效的分子基礎

研究團隊發現，正常狀態下，轉錄抑制因子c-Myc 會通過直接結合TROP2啟動子區域而對其轉錄發揮抑制作用；EGFR-TKI通過抑制MEK/MAPK信號通路，下調c-Myc表達，解除c-Myc對TACSTD2基因（TROP2編碼基因）的轉錄抑制作用，導致DTP細胞表面TROP2呈一致性、動態性高表達。這意味著，TKI治療本身為殘留的耐藥細胞制造了一個可被ADC靶向的“表面標記”，這是既往未被認識的脆弱性，也是后續聯合治療的理論前提。

策略創新：構建“誘導-靶向-殺傷”的創新治療策略

奧希替尼在發揮抗腫瘤作用的同時，主動提升DTP的TROP2表達水平，蘆康沙妥珠單抗則緊隨其后通過ADC機制高效清除這些細胞。該策略顯著區別于既往針對AXL、FGFR等胞內激酶的干預路徑，后者易誘發腫瘤代償性耐藥，而本方案不直接抑制胞內信號通路，而是靶向治療誘導產生的表面抗原，理論上可規避經典代償機制。體外和體內臨床前模型均已證實，聯合方案能有效清除DTP細胞、顯著延緩停藥后復發，且聯合用藥安全性可控。

臨床驗證：II期研究展現強效協同抗腫瘤治療潛力

在67例未經系統治療的晚期EGFR突變NSCLC患者中，奧希替尼每日口服聯合蘆康沙妥珠單抗每兩周靜脈給藥（3/4/5 mg/kg三劑量梯度），全組客觀緩解率（ORR）達73.1%，疾病控制率（DCR）為97.0%，中位無進展生存期（PFS）尚未達到，相較奧希替尼單藥歷史數據實現明顯生存改善。安全性方面未出現非預期不良事件，3~5級不良事件以中性粒細胞減少和口腔炎為主，無治療相關死亡。

為進一步夯實高級別循證依據、確立聯合療法的一線治療價值，團隊已牽頭開展III期隨機對照臨床研究（NCT06670196），頭對頭比較蘆康沙妥珠單抗聯合奧希替尼與奧希替尼單藥一線治療局晚期或轉移性EGFR突變NSCLC的療效與安全性，以最終明確聯合治療方案的臨床應用價值。與此同時，一項蘆康沙妥珠單抗聯合奧希替尼或蘆康沙妥珠單抗單藥新輔助治療EGFR突變可切除NSCLC的II期研究（NCT07329322）也已開展。

綜上，本研究從機制突破到臨床試驗落地，成果體系完整、證據扎實，不僅充分踐行了“從臨床中來、到臨床中去”的轉化醫學理念，更開創了以“治療誘導表面抗原”為靶點的耐藥干預新范式，為全球腫瘤耐藥研究開辟了全新思路，彰顯出中國原創診療方案的國際影響力，未來也有望為廣大肺癌患者帶來了更高效更安全的治療選擇。

中山大學腫瘤防治中心廖君博士、四川省腫瘤醫院姚文秀教授、哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院于雁教授、中山大學腫瘤防治中心李岸霖博士、中山大學腫瘤防治中心黃杰博士是本論文的共同第一作者。中山大學腫瘤防治中心張力教授、方文峰教授、楊云鵬主任醫師、洪少東副主任醫師是本論文的共同通訊作者。

研究者簡介

張力 教授

• 中山大學腫瘤防治中心內科 二級教授、博導、肺癌首席專家，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室PI

• 國家杰出醫師（國家醫學高層次人才）

• 國家重點研發計劃“肺癌精準醫學研究”項目首席科學家

• 國家衛健委能力建設與繼續教育中心腫瘤專家委員會肺癌組組長

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事

• CSCO免疫治療專家委員會主任委員

• CSCO非小細胞肺癌專家委員會、腫瘤支持與康復治療專家委員會副主任委員

  中國抗癌協會（CACA）常務理事

• 中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會主任委員

• 中國抗癌協會小細胞肺癌專業委員會、罕見腫瘤和罕見突變專業委員會副主任委員

• 廣東省特支計劃杰出人才（南粵百杰）、廣東省醫學領軍人才

• 廣東省臨床醫學會《精準醫學分會》主任委員

• 第22屆吳階平-保羅?楊森醫學藥學獎（吳-楊獎）獲得者

研究者簡介

方文峰 教授

• 中山大學腫瘤防治中心內科 主任醫師、教授、華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室PI、博士研究生導師

• 國家高層次人才項目青年人才

• 廣東省特支計劃百千萬工程青年拔尖人才

• 廣東省杰出青年醫學人才

• 廣州市珠江科技新星

• CSCO非小細胞肺癌專業委員會委員

• CSCO鼻咽癌專業委員會委員

• 中國抗癌協會非小細胞肺癌專業委員會常委

• 廣東省抗癌協會鼻咽癌專業青年委員會副主任委員

• 廣東省醫學會精準醫學與分子診斷專業委員會副主任委員

• 廣東省臨床醫學會真實世界臨床研究專業委員會副主任委員

研究者簡介

第一作者 廖君

• 中山大學腫瘤防治中心博士生

• 主要研究方向為EGFR突變非小細胞肺癌的靶向耐藥與免疫逃逸機制，聚焦TROP2-ADC等新型抗體偶聯藥物的臨床轉化及聯合治療策略優化。以第一/共同第一作者在Cancer Cell、Nature Medicine、Journal of Clinical Investigation等高水平期刊發表研究論文。

本文來源：中山大學腫瘤防治中心

責任編輯：Sheep

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