III期失敗，股價大跌24%！這款藥沒輸給疾病，卻輸給了“更好的治療“

2026年7月9日，Ionis與阿斯利康公布了CARDIO-TTRansform的頂線結果。Eplontersen（Wainua，依普隆特生）是一款GalNAc遞送的反義寡核苷酸藥物（ASO），旨在通過降低肝臟轉甲狀腺素蛋白（TTR）生成，治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性相關心肌病（ATTR-CM）。在這項全球III期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，eplontersen未能顯著改善至第140周的心血管死亡與復發性心血管臨床事件復合終點[1-3]。對一項約1,400例患者參與的確證性試驗而言，這也是一個較為清楚的臨床結論：總體主要終點沒有達到。Ionis 和阿斯利康將繼續分析完整的數據集，研究結果將于2026年8月在歐洲心臟病學會（ESC）大會上與科學界分享。

圖源：醫藥魔方NextPharma全球新藥數據庫，點此試用

幾小時后，合作伙伴羅氏又宣布終止 tominersen 和 RG6496 兩個亨廷頓病項目——兩者均為 Ionis 的早期發現。受此消息影響，Ionis 股價當日下跌 24%。

變化的SoC，改變了試驗所要回答的問題

根據披露，CARDIO-TTRansform每組有57%的患者在基線時已經接受TTR穩定劑，另有24%在研究期間啟動穩定劑治療；在基線已經使用穩定劑的患者中，未觀察到eplontersen的治療效應[1] 。這意味著可能研究中的“安慰劑組”并非沒有治療，而是在可用標準治療基礎上接受安慰劑。對試驗藥而言，需要證明的是標準治療之上的附加價值。

CARDIO-TTRansform于2019年底2020年啟動時，重要競品tafamidis（氯苯唑酸，TTR穩定劑）已于2019年5月獲批ATTR-CM治療，2023年便已被納入ESC指南SoC，且后來又出現acoramidis（Attruby，BridgeBio，TTR穩定劑，2024年11月獲批）和vutrisiran（夫曲司蘭，Alnylam，siRNA，2025年3月獲批）等新選擇。因此，這項研究最終面對的核心問題，從“沉默TTR是否有效”轉向了“在穩定劑等當代SoC基礎上，eplontersen是否還能提供足夠明確的增量獲益”。現有公開信息來看，但尚不足以完全論證此點。

圖源：醫藥魔方TrialiCube全球臨床數據庫，點此試用

某種程度而言，筆者揣測，對于一項持續數年的心血管試驗，研究者很難在已有更有效更新的治療獲批上市后，長期禁止患者使用它。所以到底是評估“無論之后采用什么治療，最初隨機分配是否仍有價值”，還是評價“假設未啟動穩定劑時，試驗藥可能產生什么效果”？兩者都可以有意義，卻不能在讀出后臨時互換。

預設的eplontersen單藥亞組進一步體現了這種邊界。該亞組主要復合終點HR為0.71，但贊助方只將其描述為“名義顯著” [3] 。目前沒有公開置信區間、事件數、交互作用檢驗或多重性控制細節。它可以被視為值得繼續研究的信號，卻不能推翻總體主要終點失敗。

這對長周期確證性試驗具有一定啟示，研發團隊在方案設計時不僅要估算當下的SoC，還要預測入組和隨訪數年內新療法的滲透速度；不僅要規定能否使用背景治療，還要在估計目標和敏感性分析中預先處理治療啟動等試驗期間事件等，確實是充滿挑戰。

HELIOS-B提供參照，但不是平臺頭對頭試驗

市場很自然地把CARDIO-TTRansform與vutrisiran的HELIOS-B放在一起比較。兩項研究都面向ATTR-CM，也都評估TTR沉默劑/降低TTR的效果，但它們并未回答完全相同的問題。目前的不完整披露來看，CARDIO的主要終點包含心血管死亡，HELIOS-B則包含全因死亡；復發事件定義、背景治療比例、分析層級和數據成熟度也不一致[2，4-5] 。這類跨試驗參照可以幫助提出問題，不能替代隨機頭對頭證據。

圖源：醫藥魔方TrialiCube全球臨床數據庫，點此試用

FDA數據顯示，HELIOS-B總體人群的主要復合終點HR為0.72，95%CI為0.55-0.93；基線未使用tafamidis的單藥人群HR為0.67，95%CI為0.49-0.93[4]。 但在基線使用tafamidis的亞組中（占比40%），HR為0.79，95%CI為0.51-1.21[4]。后一結果方向上有利于vutrisiran，置信區間卻跨過1，不能直接讀出為“經tafamidis治后仍獲得統計學顯著獲益”。

這一區分很重要。HELIOS-B證明了vutrisiran在其預設總體和單藥分析人群中的價值，但并沒有為所有穩定劑后使用沉默劑的方案提供通用答案。CARDIO的基線穩定劑亞組同樣只披露“未觀察到治療效應”，沒有HR和置信區間[1，3]。關于穩定劑后沉默劑的治療是否存在穩定、可重復的增量獲益，現階段仍需要更完整的數據或專門設計的研究。

圖：Alnylam 夫曲司蘭 AMVUTTRA FDA監管資料[4]

商業價值及結語

Alnylam 2025年10-K顯示，AMVUTTRA（夫曲司蘭）凈產品收入為23.13836億美元，較2024年增長138%[9]。Ionis的SEC文件則顯示，Wainua （依普隆特生）2025年合作產品銷售為2.12億美元（依靠其他適應癥），Ionis確認的royalty revenue為4,900萬美元[10]。

AMVUTTRA的快速放量證明ATTR治療存在可觀需求，卻不能據此判斷市場已高度封閉。ATTR-CM已有穩定劑和沉默劑獲批，還有不同機制在研[4，6-8，12-13] 。后來者的差異化也不只來自療效排序，還可能來自適用人群、安全性、給藥便利性、治療可及性和經驗證的組合策略。支付方是否采用階梯治療、聯合方案是否具備成本效果，需要真實價格、利用率和衛生經濟學數據，不能由一次臨床讀出預先決定。

當前來看，CARDIO-TTRansform沒有裁定ASO與siRNA的平臺勝負，也沒有證明穩定劑與沉默劑可否聯合、可否序貫。這個事件對研發決策者而言，第一道門檻是機制和藥效學，回答藥物是否按預期工作；第二道門檻是臨床轉化，回答在當代SoC下患者是否活得更久、住院更少、功能和生活質量更好；第三道門檻是差異化證據，回答醫生、患者和支付方為什么選擇它。這種紀律的價值，在于讓團隊更早識別不可回答的問題，也讓有限的患者、時間和資本被投入到更有機會產生清晰證據的研究中。

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1. AstraZeneca, “Update on CARDIO-TTRansform Phase III trial”: https://www.investegate.co.uk/announcement/rns/astrazeneca--azn/update-on-cardio-ttransform-phase-iii-trial/9659738

2. ClinicalTrials.gov, CARDIO-TTRansform, NCT04136171: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04136171

3. Ionis, “Update on CARDIO-TTRansform Phase 3 trial”: https://ir.ionis.com/node/34896/pdf

4. FDA, AMVUTTRA Prescribing Information: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/215515s006lbl.pdf

5. ClinicalTrials.gov, HELIOS-B, NCT04153149: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04153149

6. FDA, WAINUA Prescribing Information: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/217388s005lbl.pdf

7. FDA, ATTRUBY Prescribing Information: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/216540s000lbl.pdf

8. FDA, VYNDAQEL/VYNDAMAX Prescribing Information: https://www.fda.gov/media/126283/download

9. Alnylam Pharmaceuticals, 2025 Form 10-K: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1178670/000162828026007497/alny-20251231.htm

10. Ionis Pharmaceuticals, FY2025 Results, SEC Exhibit 99.1: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/874015/000114036126006718/ef20066495_ex99-1.htm

11. Nasdaq historical data, IONS/AZN, 2026-07-08 to 2026-07-09: https://api.nasdaq.com/api/quote/IONS/historical?assetclass=stocks&fromdate=2026-07-08&todate=2026-07-09&limit=10 ; https://api.nasdaq.com/api/quote/AZN/historical?assetclass=stocks&fromdate=2026-07-08&todate=2026-07-09&limit=10

12. FDA, Drug Trials Snapshot: ATTRUBY: https://www.fda.gov/drugs/drug-trials-snapshots/drug-trials-snapshot-attruby

13. ICER, ATTR-CM Final Evidence Report: https://icer.org/news-insights/press-releases/icer-publishes-final-evidence-report-attr-cm/

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