Cell子刊：魏文毅團(tuán)隊揭示小細(xì)胞肺癌治療新策略

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占肺癌的約 15%，是一種侵襲性強的惡性腫瘤，具有進(jìn)展迅速、早期轉(zhuǎn)移和預(yù)后極差的特點，其包含多種分子亞型，其中 POU2F3 驅(qū)動的SCLC-P亞型缺乏有效的靶向治療手段。由于 POU2F3 是一種在很大程度上不可成藥的細(xì)胞譜系定義轉(zhuǎn)錄因子，闡明維持其蛋白穩(wěn)定性的機(jī)制，可能揭示治療脆弱點。

2026 年 7 月 3 日，哈佛醫(yī)學(xué)院魏文毅教授團(tuán)隊在 Cell 新子刊Cell Press Blue上發(fā)表了題為：USP2 stabilizes POU2F3 and represents a therapeutic vulnerability in POU2F3-positive small cell lung cancer 的研究論文。

小細(xì)胞肺癌對化療初期反應(yīng)良好，但幾乎不可避免地會發(fā)生復(fù)發(fā)，且迄今為止仍缺乏有效的靶向治療手段?；蚪M學(xué)及多組學(xué)研究揭示了 SCLC 內(nèi)部存在顯著異質(zhì)性，從而可將其分為不同的分子亞型，這些亞型由特定的轉(zhuǎn)錄因子依賴性定義，例如 ASCL1 定義的 SCLC-A 亞型，NEUROD1 定義的 SCLC-N 亞型，POU2F3 定義的 SCLC-P 亞型。

SCLC-P亞型由 POU2F3 的表達(dá)所定義，約占小細(xì)胞肺癌的 10%。在非癌細(xì)胞中，POU2F3 是簇狀細(xì)胞身份的關(guān)鍵決定因子。與 ASCL1 和 NEUROD1 驅(qū)動的神經(jīng)內(nèi)分泌亞型不同，POU2F3 陽性的小細(xì)胞肺癌表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達(dá)降低，并具有獨特的生物學(xué)和治療特征。

近期研究表明，POU2F3 的表達(dá)受到轉(zhuǎn)錄及表觀遺傳因素的調(diào)控，包括 SOX9、ASCL2、OCA-T1/2 以及 mSWI/SNF 染色質(zhì)重塑復(fù)合物。通過抑制 mSWI/SNF 的酶活性，可阻斷 POU2F3 陽性腫瘤的生長，這為靶向 POU2F3 陽性的小細(xì)胞肺癌提供了潛在的可藥物干預(yù)治療策略。

盡管上述發(fā)現(xiàn)揭示了維持 POU2F3 癌蛋白表達(dá)并驅(qū)動 SCLC-P 亞型腫瘤發(fā)生的重要轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)機(jī)制，但其蛋白翻譯后修飾調(diào)控，尤其是去泛素化修飾如何影響 POU2F3 蛋白穩(wěn)定性，至今仍鮮有研究。因此，闡明這一調(diào)控層次可能有助于發(fā)現(xiàn)新的靶向 POU2F3 并間接抑制 SCLC-P 亞型疾病進(jìn)展的策略。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊通過 CRISPR-Cas9 篩選和去泛素化酶（DUB）抑制劑譜分析，鑒定出USP2是穩(wěn)定 POU2F3 的主要去泛素化酶（DUB）。從機(jī)制上來說，USP2 與 POU2F3 相互作用并移除 K48 連接的泛素鏈，從而阻止蛋白酶體降解，而 K251 和 K348 是主要的泛素化位點。此外，USP28 也能去泛素化 POU2F3，但作用相對較弱。

在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊通過 MS102 藥物抑制 USP2 相關(guān)的去泛素化酶（DUB）活性，可增加 POU2F3 的泛素化，加速其降解，并在體外和體內(nèi)選擇性抑制 SCLC-P 亞型的腫瘤生長。而重新表達(dá) POU2F3 或抗泛素化的 POU2F3 突變體，可部分逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• USP2 是 SCLC-P 亞型中 POU2F3 蛋白穩(wěn)定性的主要調(diào)控因子；

• USP2 通過 K48 連接的去泛素化穩(wěn)定 POU2F3；

• MS102 能破壞 POU2F3 并抑制 SCLC-P 亞型的生長；

• 破壞 POU2F3 揭示了 SCLC-P 亞型的治療脆弱性。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)確立了 USP2 是 POU2F3 的關(guān)鍵蛋白穩(wěn)態(tài)調(diào)控因子，并支持將靶向譜系特異性蛋白穩(wěn)態(tài)機(jī)制作為 SCLC-P 亞型的一種新型治療策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-press-blue/fulltext/S3051-3839(26)00069-1