張蘭軍 教授?| ALK術輔靶向治療迎來多循證時代，驅動基因陽性eNSCLC規范化診療新征程

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隨著靶向治療的飛速發展，ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的晚期治療已實現“慢病化”管理，而早期患者的術后輔助治療同樣迎來了重要突破。2026年7月9日，ELEVATE研究全文正式發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM），引發學界廣泛關注[1]。它以雙盲、安慰劑對照的嚴謹標準，驗證了個體化化療后序貫輔助靶向治療的必要性。此次ELEVATE研究全文見刊意味著ALK陽性NSCLC的術后輔助治療從單一選擇邁向多循證選擇并存的精準管理新時代。

近年來，靶向治療在驅動基因陽性NSCLC中展現出顯著優勢。張蘭軍教授牽頭撰寫了《驅動基因陽性非小細胞肺癌圍術期診療指南（2026）》。該指南指出，盡管手術是早中期驅動基因陽性患者的主要治療手段，但術后復發轉移風險較高，傳統輔助化療獲益有限且不良反應顯著，亟需針對此類患者的診療問題提供明確推薦與指導。本期醫學界腫瘤頻道特別邀請中山大學腫瘤醫院張蘭軍教授，立足ELEVATE研究數據，深度解析恩沙替尼如何在輔助治療階段降低復發風險，探討ALK陽性早期肺癌邁向“臨床治愈”的可行路徑與臨床實踐變革。

雙盲設計嚴謹驗證，療效數據定義獲益邊界

ELEVATE研究是國產第二代ALK-TKI恩沙替尼用于IB-IIIB期ALK陽性NSCLC術后輔助治療的一項雙盲、安慰劑對照III期注冊研究。申辦方在揭盲前始終保持盲態鎖定，確保所有療效評估和安全性判斷不受偏倚干擾。

與ALINA研究將阿來替尼直接與輔助化療頭對頭比較不同，ELEVATE的設計允許醫生根據患者情況先決定是否化療、再行隨機分組。這一差異讓ELEVATE更能反映中國臨床的真實路徑。大多數患者術后先接受化療，再考慮是否需要加用靶向治療。研究者根據患者分期、體能狀態等情況個體化決定是否使用輔助化療，分層因素包括分期和是否化療。這一設計直接回應了“化療后序貫靶向是否仍能獲益”的現實問題。研究最終納入了近70%基線接受化療的患者，充分印證了對真實臨床場景的高度還原。

圖1ELEVATE研究設計

療效結果給出了有力的回應。II-IIIB期患者中，恩沙替尼組2年無病生存率（DFS）達86.4%，安慰劑組僅53.5%，復發或死亡風險降低80%（HR=0.20，P＜0.0001）。IB-IIIB期全人群結果高度一致，同樣達到HR=0.20（P＜0.0001）。其中，IB患者的術后輔助治療長期缺乏高級別證據。ELEVATE為其提供了直接決策依據。亞組分析進一步顯示，III期患者獲益尤為突出，復發或死亡風險降低達87%（HR=0.13）[2]。目前公布的是中期分析數據，總生存期尚不成熟，但以DFS為主要終點的輔助治療注冊研究，這一數據為臨床決策提供了充分依據。

圖2ELEVATE研究II-IIIB期患者DFS期中分析結果

圖3 ELEVATE研究IB-IIIB期患者DFS期中分析結果

顱內防線前移，為ALK陽性早期肺癌筑起中樞屏障

恩沙替尼的顱內保護能力在晚期治療中已有充分驗證。eXalt3全球多中心研究中，針對基線伴腦轉移的患者，恩沙替尼顱內客觀緩解率達64%，而克唑替尼組為21%；針對基線無腦轉移的患者，恩沙替尼組CNS進展率僅4.2%，克唑替尼組為23.9%（HR=0.32）[3]。這些數據奠定了恩沙替尼在晚期ALK陽性NSCLC患者中的顱內控制優勢。

ELEVATE研究則將這一優勢從“晚期控制”延伸至“早期預防”，將顱內防線從晚期治療階段前移至輔助治療階段，驗證了恩沙替尼在更早期患者中的顱內保護價值。截至2025年6月26日，中位隨訪時間22.1個月，意向性治療分析（ITT）人群觀察到具有臨床意義的中樞神經系統DFS獲益，恩沙替尼組腦轉移發生率僅3.6%，安慰劑組為12.4%，CNS-DFS HR為0.22（95% CI 0.08-0.60）?？紤]到ALK陽性NSCLC腦轉移的高發生率，約30%患者初診時已存在腦轉移，超過半數在病程中會出現顱內進展[4，5]。這一數據尤具分量。這意味著術后輔助階段啟用恩沙替尼，能夠在大幅降低疾病復發風險（ITT人群DFS HR=0.20）的同時，將顱內防線從過去“腦轉移發生后被動應對”前移至“輔助治療階段主動預防”。

圖4 中樞神經系統（CNS）無病生存期

目前總生存期數據尚不成熟（成熟度1%），但從輔助治療以DFS為主要終點的注冊研究邏輯來看，IB期的納入和顱內數據的雙重突破，已使ELEVATE在ALK輔助治療版圖中占據了獨特而不可或缺的位置。它在ALINA研究確立的“靶向替代化療”路徑之外，開辟了另一條更具中國臨床實踐特征的路徑：化療后序貫靶向依然可行，IB期患者可從輔助靶向治療中明確獲益，腦轉移在輔助階段即可得到有效預防。ELEVATE用數據逐一給出了肯定的答案。

從中國循證到臨床落地，構建ALK輔助多循證格局

輔助治療的根本目標是“治愈”，而這一目標的實現，既依賴療效的突破，也離不開安全性的保障。患者必須能夠耐受并完成預定療程，否則再好的療效數據也無法落地。ELEVATE研究的安全性數據為此提供了堅實支撐：恩沙替尼在輔助治療中的安全性特征與既往晚期治療報道一致，未出現新的安全性信號，因不良事件導致的永久停藥率僅為2.2%。這一極低的停藥率意味著絕大多數患者能夠順利完成為期2年的輔助治療，確保療效在真實世界中充分實現。

表1 安全性分析

客觀審視當前ALK陽性NSCLC術后輔助治療的循證版圖，兩條并行的證據鏈已然清晰。一條是以ALINA研究為代表的路徑，即阿來替尼直接對比輔助化療，證實靶向治療優于傳統化療[6]。另一條則是ELEVATE研究所開辟的路徑，在醫生根據患者情況個體化決策化療與否的基礎上，序貫恩沙替尼。兩條路徑并非相互替代，而是互為補充，共同構成了ALK輔助治療“多循證選擇”的新格局。

ELEVATE的結論不僅在RCT層面得到了嚴謹驗證，在真實世界中也獲得了進一步支持。一項以中國ALK陽性NSCLC術后患者為對象的真實世界研究（QEELIN研究）同樣展現了令人鼓舞的結果：222例IA-IIIB期患者中，全人群2年DFS率達92.1%（95%CI: 86.6%-95.5%），其中I期患者為93.7%，II-III期患者為91.5%；因不良事件導致的永久停藥率為3.2%，無治療相關死亡報告[7]。作為目前ALK-TKI術后輔助治療領域樣本量最大的真實世界研究，QEELIN的數據與ELEVATE的療效趨勢高度一致，為恩沙替尼輔助治療的獲益提供了來自真實臨床場景的交叉印證。

對中國臨床實踐而言，ELEVATE研究的價值尤為特殊。作為一項100%入組中國人群的注冊研究，它為中國醫生提供了直接且高等級的本土循證依據。2025年ESMO大會中期分析數據公布后，2026年CSCO非小細胞肺癌指南率先將恩沙替尼術后輔助治療納入II級推薦，覆蓋IB-IIIB期全人群[8]；該適應癥的上市許可申請隨后也已獲NMPA受理。ESMO數據的公布、CSCO指南的納入、NMPA受理的推進，ELEVATE的循證價值正在層層遞進，加速走向臨床實踐。

ELEVATE研究驗證了“化療后序貫靶向”這一具體路徑的可行性，而《驅動基因陽性非小細胞肺癌圍術期診療指南（2026）》則在更宏觀的層面，為驅動基因陽性NSCLC患者的圍術期全程管理提供系統化指導。該指南由中國醫藥教育協會肺癌醫學教育專業委員會牽頭制定，涵蓋分子病理檢測、新輔助治療、輔助治療、圍術期治療模式、生物樣本動態監測及術后隨訪六大核心內容。ELEVATE研究作為ALK陽性NSCLC術后輔助治療領域的關鍵證據，已被納入該指南的循證框架。從ESMO到NEJM，從NEJM到CSCO指南，再到圍術期診療指南的制定，ELEVATE正在從一項臨床研究，逐步成為推動ALK陽性NSCLC圍術期診療走向規范化、體系化的重要力量。

從NEJM的循證登頂到指南推薦與適應癥落地，ELEVATE所定義的“手術±個體化輔助化療+2年恩沙替尼”路徑，正將“臨床治愈”從愿景照進現實。對于可切除的ALK陽性NSCLC患者而言，這條路徑已將“治愈”從理想轉化為可及的現實。而中國的創新藥物和臨床研究者，正以不容忽視的力量，重新繪制著全球肺癌輔助治療的版圖。

專家簡介

張蘭軍 教授
中山大學腫瘤防治中心

• 主任醫師、博士及博士后導師

• 中山大學腫瘤防治中心胸外科 科主任導師 、肺癌首席專家

• 中華醫學會胸心血管外科分會委員兼肺癌外科學組 副組長（第十屆）

• 中國醫藥教育協會肺癌醫學教育工作委員會 主任委員（第二屆）

• 美國胸心外科學會（AATS）Active Member

• 歐洲胸外科學會（ESTS）Active Member

• 國際肺癌研究協會(IASLC) Active Member

• 全國控煙與肺癌防治協作組 副組長（第一屆）

• 中國醫學教育學會胸部腫瘤微創診療委員會 副主委（第一屆）

• 中國醫學教育學會胸外科分會 副主委（第一屆）

• 中國醫師協會整合醫學會胸外科分會 副主委（第一屆）

• 中國抗癌協會非小細胞肺癌專業委員會 常委（第一屆）

• 中國臨床腫瘤學會CSCO非小細胞肺癌專業委員會 常委（第一屆）

• 中國抗癌協會科普專業委員會 常委

• 國家癌癥中心肺癌質控專家委員會 委員

• 中國抗癌協會食管癌專業委員會 委員

• 中國醫促會理事兼胸外科分會 副主委（第二屆）

• 中國醫促會理事兼肺癌防控分會 副主委（第二屆）

• 海峽兩岸醫藥衛生交流協會胸外科分會 副主委（第1、2屆）

• 廣東生物醫學工程學會理事兼胸心外科分會 主委（第二屆）

• 廣東臨床醫學學會資深專家委員會 副主委（第一屆）

• 廣東臨床醫學學會精準醫療學會 副主委（第一屆）

• 第三屆‘國之名醫’ 優秀風范獲得者（2019年）

• ‘羊城好醫生’及‘嶺南名醫’獲得者

• 廣東省委醫療保健專家

參考文獻

[1] Yue D, Huang M, Song P, et al. Ensartinib in Resected ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026;395(2):151-161.
[2] Ensartinib as adjuvant therapy in patients (pts) with stage IB–IIIB ALK-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) after complete tumor resection: The phase III randomized ELEVATE trial. 2025 ESMO. LBA66.

[3] Horn L, Wang Z, Wu G, et al. Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1617-1625.

[4] Johung KL, Yeh N, Desai NB, et al. Extended Survival and Prognostic Factors for Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastasis. J Clin Oncol. 2016;34(2):123-129.

[5] Descourt R, Perol M, Rousseau-Bussac G, et al. Brigatinib in patients with ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer pretreated with sequential ALK inhibitors: A multicentric real-world study (BRIGALK study). Lung Cancer. 2019;136:109-114.

[6] Wu YL，Dziadziuszko R，Ahn JS，et al.Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2024;390(14):1265-1276.

[7] Wang L, Zhang J, Wang S, et al. Ensartinib as postoperative adjuvant therapy in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): A registered, retrospective, real-world study. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):8024.

[8] 2026 版《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南》

*此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。