從“被看見”到“被看清”，肺癌罕見靶點(diǎn)治療突破與未來丨直播回顧

整理者：Tony

審核人：史美祺教授、鷹版

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·ROS1、RET、KRAS各有什么特點(diǎn)？如何檢測發(fā)現(xiàn)？

·基因監(jiān)測報(bào)告上哪些需要重點(diǎn)關(guān)注？哪些不必過度解讀？

·紫杉醇聚合物膠束有什么特點(diǎn)？對(duì)罕見靶點(diǎn)肺癌患者療效如何？

·EGFR突變耐藥后檢測出KRAS突變，治療方案該如何安排？

·ALK免疫組化“+”可以指導(dǎo)用藥，為什么ROS1免疫組化“+”還需要進(jìn)一步檢測確認(rèn)？

在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的診療中，除了EGFR、ALK等經(jīng)典驅(qū)動(dòng)基因外，一系列發(fā)生率較低但驅(qū)動(dòng)意義明確的“罕見靶點(diǎn)”，也正成為臨床關(guān)注與藥物研發(fā)的新焦點(diǎn)。例如，KRAS突變、ROS1融合及RET融合等，雖然從比例上看屬于“罕見”，但中國每年新發(fā)肺癌患者約為117萬，所以哪怕1%也是上萬人的規(guī)模。而且這些“罕見靶點(diǎn)”落到每一位患者身上，都是一次不容錯(cuò)過的治療機(jī)會(huì)。

6月30日，江蘇省腫瘤醫(yī)院史美祺教授在直播中，就圍繞KRAS、ROS1、RET這三個(gè)靶點(diǎn)，用通俗易懂的語言為大家介紹了目前治療上有什么新變化、未來又有哪些新方向。

常見問題答疑

問：在肺癌中，ROS1、RET、KRAS雖然都被歸為“罕見靶點(diǎn)”，但治療思路不太一樣——有的靠靶向藥效果特別好，有的建議優(yōu)先免疫治療。請(qǐng)問這三個(gè)靶點(diǎn)各有什么特點(diǎn)？患者通常需要做什么檢測才能精準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)？

史美祺教授：罕見靶點(diǎn)一般指發(fā)生率低于5%的靶點(diǎn)。ROS1、RET、KRAS的發(fā)生率大約都在1%-3%之間，符合這個(gè)定義。三個(gè)靶點(diǎn)各有不同：

KRAS是肺癌驅(qū)動(dòng)基因里最早被發(fā)現(xiàn)的，但40多年來一直“不可成藥”，直到最近兩三年才在G12C這個(gè)亞型上取得突破。國內(nèi)已有三款KRAS G12C靶向藥獲批并進(jìn)入醫(yī)保，可及性很好。但特點(diǎn)是目前都用于二線治療，初治不能用，醫(yī)保也不報(bào)銷。療效跟EGFR、ALK比還有差距，后線治療的中位PFS大概8個(gè)月左右。

ROS1的結(jié)構(gòu)和ALK非常相似，被稱為“鉆石靶點(diǎn)”，發(fā)生率約1%-2%，多見于年輕、不吸煙的肺腺癌患者，容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。但靶向藥療效比KRAS好很多，初治就能用，最好的藥物中位PFS能達(dá)到40多個(gè)月。

RET也是融合靶點(diǎn)，發(fā)生率約1%。臨床研究顯示，一線選擇RET靶向藥，中位PFS能達(dá)到24個(gè)月左右，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療加免疫。所以有RET融合的話，首選靶向治療。

關(guān)于基因檢測，簡單的PCR只測大約10個(gè)基因，要更精準(zhǔn)就用NGS，中到大套餐可以“一網(wǎng)打盡”各種靶點(diǎn)。特別要注意，ROS1融合基因如果只用DNA的NGS檢測，還是有漏診可能，最好做DNA+RNA雙檢，檢出率更高，能減少假陰性。

問：患者在拿到基因報(bào)告后，應(yīng)該看哪些關(guān)鍵信息？像“突變豐度”“融合豐度”“拷貝數(shù)”這些指標(biāo)，哪些需要跟醫(yī)生問清楚？哪些數(shù)字只是參考信息，不用過度關(guān)注？報(bào)告上出現(xiàn)“未知意義變異”該怎么理解？

史美祺教授：基因檢測報(bào)告的基本格式大同小異，第三方公司的報(bào)告通常更詳細(xì)，分門別類且有參考文獻(xiàn)。報(bào)告一般把檢測結(jié)果分成一類、二類、三類。拿到報(bào)告首先看“一類”里有沒有可及的靶向藥——有就意味著有靶向治療機(jī)會(huì)；如果沒有，患者大概率屬于驅(qū)動(dòng)基因陰性，治療思路就會(huì)不同。

“二類”靶點(diǎn)也值得留意。有些靶點(diǎn)在肺癌中意義不明確，但在其他癌種（如乳腺癌）中可能是有臨床意義的靶點(diǎn)。在后線無標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)，可以考慮“異病同治”的思路嘗試一下，但成功概率不高。

豐度和拷貝數(shù)有一定參考價(jià)值，但不是用藥的決定性因素。選擇靶向藥主要看靶點(diǎn)是否為“一類”、是否有臨床意義。原則上就是“有靶打靶，無靶免化”。豐度低可能提示療效持續(xù)時(shí)間短、更易耐藥，但腫瘤存在異質(zhì)性，不能據(jù)此絕對(duì)判斷。

拷貝數(shù)在某些靶點(diǎn)比較關(guān)鍵，如MET擴(kuò)增，拷貝數(shù)≥5通常視為陽性，使用相應(yīng)靶向藥可能獲益。總體來說，能否用靶向藥、醫(yī)保是否報(bào)銷，關(guān)鍵看靶點(diǎn)的“有”和“無”，其他細(xì)節(jié)可以跟醫(yī)生溝通，但不必過度解讀。

問：今年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）上，貴團(tuán)隊(duì)公布了新型化療藥紫杉醇聚合物膠束聯(lián)合免疫一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性肺癌的研究。這種新型化療藥和傳統(tǒng)紫杉醇、白蛋白紫杉醇有什么區(qū)別？對(duì)于KRAS或其他基因突變的患者，這種方案效果如何？

史美祺教授：紫杉醇聚合物膠束是一種用納米技術(shù)打造的靶向性化療藥，粒徑僅20納米，約為紅細(xì)胞的千分之二。腫瘤毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙通常在20納米以上，該藥能精準(zhǔn)穿過并滯留于腫瘤組織，形成“高滲透長滯留效應(yīng)”，使腫瘤內(nèi)藥物濃度高、正常組織濃度低。因此，在提高劑量的同時(shí)，外周血藥濃度仍較低，毒性未顯著增加，而療效較普通紫杉醇翻倍。

白蛋白紫杉醇的粒徑是130納米，作用機(jī)制不一樣，療效比普通紫杉醇有所改善，優(yōu)點(diǎn)是安全、不需要抗過敏預(yù)處理。如果把這三款紫杉醇分代，膠束紫杉醇可以算新一代，整體療效更優(yōu)。

這個(gè)藥上市后也開展了多項(xiàng)臨床研究，今年ELCC公布的免疫聯(lián)合數(shù)據(jù)表現(xiàn)亮眼，不亞于當(dāng)前熱門的ADC藥物。ADC本質(zhì)仍是化療，通過抗體精準(zhǔn)遞送細(xì)胞毒藥物，但有效時(shí)間大概5-6個(gè)月，不像靶向藥可以長期有效，且毒性并未顯著降低。

KRAS突變患者通常免疫治療效果更好，我們研究的亞組數(shù)據(jù)也顯示，有KRAS突變的患者免疫聯(lián)合化療療效更優(yōu)。因此KRAS突變不影響免疫治療或ADC藥物療效，新型化療同樣適用。但若EGFR或ALK合并KRAS突變，靶向藥療效會(huì)下降，耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加。

問：目前國內(nèi)已有好幾款KRAS G12C靶向藥，但都用于二線治療。有沒有研究在探索“一線就直接用靶向藥”？如果有的話，什么樣的患者能符合要求？

史美祺教授：國內(nèi)已獲批三款KRAS G12C靶向藥，二線單用中位PFS約為8個(gè)月。國外兩款藥索托拉西布和阿達(dá)格拉西布二線療效約為5-6個(gè)月，連二線化療都沒打敗，所以目前單藥沖擊一線不太現(xiàn)實(shí)。

既然單藥走不通，研究方向就轉(zhuǎn)向?yàn)槁?lián)合治療。但跟免疫聯(lián)合這條路，早年國外試過，療效提升有限，肝毒性卻很大，超過50%-60%都是3級(jí)以上，不像協(xié)同更像“互害”，所以基本停了。

現(xiàn)在希望在其他方向的聯(lián)合，比如聯(lián)合化療、上下游通路抑制劑。去年KROCUS研究用氟澤雷塞聯(lián)合EGFR抑制劑西妥昔單抗，一線治療KRAS G12C突變晚期肺癌，客觀緩解率能達(dá)到69%，效果相當(dāng)不錯(cuò)。此外，聯(lián)合抗血管藥物也有些苗頭。未來KRAS靶向藥想進(jìn)一線，肯定是走聯(lián)合路線，但具體怎么聯(lián)用，仍在探索中。

另外，KRAS G12D的研究也有突破，二期數(shù)據(jù)很好，估計(jì)很快能獲批。今年ASCO上針對(duì)胰腺癌的泛KRAS抑制劑效果也很亮眼。新一代KRAS抑制劑正在研發(fā)中，未來兩三年會(huì)有更多藥獲批。

問：EGFR突變治療耐藥后，重新基因檢測出現(xiàn)了KRAS突變。這個(gè)KRAS突變是不是導(dǎo)致耐藥的原因？這時(shí)應(yīng)該針對(duì)KRAS突變選擇靶向藥，還是采用化療聯(lián)合免疫的方案？

史美祺教授：這個(gè)問題目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)答案。從臨床角度看，這大概率是旁路激活導(dǎo)致的耐藥——KRAS這個(gè)新靶點(diǎn)的出現(xiàn)，影響了原有靶向藥的療效。不過這種情況發(fā)生率很低。

臨床中偶爾碰到過，個(gè)別患者嘗試過聯(lián)合用藥，但總體療效不如單純的KRAS突變?nèi)巳骸?strong>首先要確認(rèn)原有的EGFR靶點(diǎn)還在不在。如果還在，理論上聯(lián)合用藥可能更好；如果已經(jīng)不在了，只剩KRAS G12C，可以試試單用KRAS靶向藥。

從目前的指南和臨床實(shí)踐來看，EGFR耐藥后更主流的推薦還是換方案，比如化療聯(lián)合免疫，或化療聯(lián)合免疫加抗血管治療，醫(yī)保也能覆蓋。此外，雙抗藥物（如埃萬妥單抗）聯(lián)合化療、ADC藥物（如蘆康沙妥珠單抗）等也是標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。

指南鼓勵(lì)患者耐藥后再次活檢。如果檢測出MET擴(kuò)增或MET突變，MET抑制劑聯(lián)合奧希替尼的效果比單用好很多。至于HER2擴(kuò)增或過表達(dá)等情況，聯(lián)合治療是否有效還缺乏大樣本研究，這些只能隨著時(shí)間推移慢慢去填補(bǔ)空白。

問：目前的KRAS靶向藥大多數(shù)是KRAS G12C(OFF)抑制劑，也有針對(duì)KRAS (ON)抑制劑的嘗試。請(qǐng)問這兩種藥（ON和OFF抑制劑）有什么區(qū)別？目前還有泛KRAS靶向藥在探索，能用于G12C或者其他位點(diǎn)突變嗎？

史美祺教授：這方面我的經(jīng)驗(yàn)不是特別多，我盡我所能解釋一下。KRAS蛋白在“ON”狀態(tài)下非常光滑，幾乎沒有縫隙，很難設(shè)計(jì)出藥物去結(jié)合。后來科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在KRAS“OFF”狀態(tài)下，它有一個(gè)很狹窄的口袋，可以設(shè)計(jì)藥物去結(jié)合這個(gè)位點(diǎn)，讓KRAS無法從OFF狀態(tài)轉(zhuǎn)到ON狀態(tài)，這樣就能間接阻斷KRAS的活性，達(dá)到治療效果。這就是OFF抑制劑的工作原理。

關(guān)于KRAS G12D，則是另外一種阻斷方式，目前還沒有相關(guān)藥物獲批上市；關(guān)于泛KRAS抑制劑，是同時(shí)阻斷多個(gè)位點(diǎn)。但不管是哪種機(jī)制，最終目的都是阻斷KRAS通路，如果能同時(shí)阻斷上下游通路，療效可能更好。

問：ALK免疫組化有個(gè)“+”可以直接指導(dǎo)用靶向藥，但ROS1免疫組化有個(gè)“+”還需要通過FISH或NGS來確認(rèn)。都是免疫組化一個(gè)“+”，為什么證據(jù)程度不一樣？是什么原因？

史美祺教授：這個(gè)問題其實(shí)我們跟病理科醫(yī)生也討論過。ALK免疫組化之所以能直接指導(dǎo)用藥，是有歷史背景的。早年基因檢測不普及、價(jià)格又貴，羅氏開發(fā)了VENTANA ALK (D5F3)? 免疫組化（IHC）檢測試劑盒，并在與輝瑞的合作中推動(dòng)該檢測在臨床中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)這個(gè)方法的檢測結(jié)果跟FISH、NGS的吻合率能達(dá)到98%左右，所以指南就認(rèn)可了——免疫組化陽性可以直接用ALK靶向藥，醫(yī)保也認(rèn)。

ROS1也可以用免疫組化測表達(dá)，但比對(duì)后發(fā)現(xiàn)，ROS1免疫組化陽性與靶向藥有效的一致性不夠，不能重復(fù)再現(xiàn)ALK那樣的療效數(shù)據(jù)。所以ROS1免疫組化只能作為初篩，陽性后還得用FISH或NGS來確認(rèn)。為什么同樣是免疫組化，ALK行而ROS1不行？既往有做過相關(guān)研究，但沒有成功，后來基因檢測逐漸普及，ROS1免疫組化漸漸的也不再被放在重要位置了。

問：肺腺癌晚期ROS1突變，服用他雷替尼一年后耐藥，出現(xiàn)MET擴(kuò)增，采用他雷替尼聯(lián)合特泊替尼，還加了培美曲塞加卡鉑。再次檢測發(fā)現(xiàn)MET擴(kuò)增沒有了，只剩ROS1突變。下一步應(yīng)該選擇什么治療方案？

史美祺教授：這個(gè)情況其實(shí)不稀奇，ROS1靶向藥效果再好，最終都會(huì)耐藥，一年左右進(jìn)展也比較常見。耐藥主要有三種形式：在靶耐藥、旁路激活、細(xì)胞轉(zhuǎn)化。這位患者出現(xiàn)MET擴(kuò)增就屬于旁路激活。EGFR靶點(diǎn)的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，耐藥后出現(xiàn)MET擴(kuò)增，加上MET抑制劑聯(lián)合三代靶向藥，PFS大概能延長半年左右，但不是無限延長。

如果再耐藥，建議回到傳統(tǒng)治療。化療、抗血管生成、免疫這些藥物聯(lián)合使用，能給很多患者帶來更長的生存期。趁身體狀況好的時(shí)候，盡早轉(zhuǎn)向廣譜抗腫瘤治療會(huì)更有利。治療一段時(shí)間后，還可以嘗試“再挑戰(zhàn)”原來的靶向藥或換藥，有些患者能恢復(fù)敏感再堅(jiān)持一段時(shí)間。

全程管理沒有固定模式，每位患者的情況都不一樣。放療、射頻消融、粒子植入、微創(chuàng)手術(shù)等局部治療，在不同患者的耐藥表現(xiàn)中也能發(fā)揮作用。關(guān)鍵是根據(jù)病人具體情況，多學(xué)科綜合評(píng)估，選擇最合適的方案。

問：ROS1陽性患者，伴CDKN2A突變，用恩曲替尼半年后局部增大，縱隔放療30次后出現(xiàn)放射性肺炎，期間骨轉(zhuǎn)、胸膜轉(zhuǎn)移和大量胸水。后續(xù)基因檢測新增MET擴(kuò)增，換用瑞普替尼無效，出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移。醫(yī)生建議依沃西單抗加化療，因之前縱隔放療導(dǎo)致嚴(yán)重放射性肺炎，肺部有部分纖維化，目前只用了培美曲塞加卡鉑。請(qǐng)問后面還能再加依沃西單抗嗎？如果不加，還有什么治療方案？

史美祺教授：這位患者的情況確實(shí)棘手——靶向耐藥、做過放療，現(xiàn)在考慮免疫治療，最擔(dān)心的就是免疫性肺炎。但對(duì)于這類患者來說，免疫治療又是個(gè)繞不開的話題，如果放射性肺炎已經(jīng)控制住或者處于穩(wěn)定狀態(tài)，也不是絕對(duì)不能用。

關(guān)鍵是要做全面評(píng)估：放射性肺炎的程度、肺功能狀況、年齡、體質(zhì)、各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)，綜合判斷。就像開車，誰都能在高速上跑，但敢開進(jìn)盤山路、大山溝的畢竟是少數(shù)。想駕馭復(fù)雜局面，必須有足夠的經(jīng)驗(yàn)和準(zhǔn)備。

在特殊人群中使用免疫治療，不是絕對(duì)禁區(qū)，對(duì)有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生來說甚至算不上是難題。但一定要做好個(gè)體化評(píng)估，結(jié)合患者和家屬的意愿，全方位考慮周全再行動(dòng)。

結(jié)束語

史美祺教授最后總結(jié)道，從事肺癌治療40余年的經(jīng)歷中，親眼見證了罕見靶點(diǎn)從當(dāng)年“無藥可用”到如今“有藥可治”的巨大進(jìn)步，現(xiàn)在生存期能超過8年、10年的患者越來越多了。如果不幸得了這個(gè)病，一定要精準(zhǔn)治療、全程管理，一步一個(gè)腳印的走好每一步，未來是充滿光明和希望的！

史美祺 教授

主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師

單位：

江蘇省腫瘤醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

CSCO 學(xué)會(huì)任職：

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì) CSCO 非小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)委員

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì) CSCO 小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)委員

其他學(xué)會(huì)任職：

中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì)常務(wù)委員

中國初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)胸部腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)委員

中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)胸部腫瘤分會(huì)常務(wù)委員

泛長三角胸部腫瘤聯(lián)盟專業(yè)委員會(huì)副主席

中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志物專業(yè)委員會(huì)肺小結(jié)節(jié)分子標(biāo)志物協(xié)作組常務(wù)委員

江蘇省研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)肺結(jié)節(jié)與肺癌MDT委員會(huì)副主任委員

江蘇省老年醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌專委會(huì)常務(wù)委員

江蘇省抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

江蘇省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸康復(fù)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組副組長

國際肺癌協(xié)會(huì)會(huì)員，ASCO會(huì)員

擅長領(lǐng)域：

1985年從事腫瘤內(nèi)科診療工作40年， 05年獲聘主任醫(yī)師，擅長肺癌的綜合診治，個(gè)體化及精準(zhǔn)醫(yī)療。參與過100余項(xiàng)國際、國內(nèi)肺癌藥物臨床試驗(yàn)。

雜志發(fā)表文章：

發(fā)表論文100余篇，以第一/通訊作者發(fā)表的SCI論文包括：Annals of Oncology(IF:51.8分)、Signal Transduction and Targeted Therapy（IF:52.7分)和Nature Communications(（IF:18.1分)等。

獲得哪些獎(jiǎng)項(xiàng)：

獲省衛(wèi)生廳新技術(shù)引進(jìn)二等獎(jiǎng)二項(xiàng)。

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