前沿丨中腫新研究揭示肝癌侖伐替尼耐藥新機制

近日，中山大學腫瘤防治中心元云飛團隊在腫瘤學國際權威期刊《癌癥研究》（Cancer Research）上發表題為“HSPA6通過促進相分離介導的TXNRD1穩定化抑制鐵死亡，驅動肝細胞癌侖伐替尼耐藥”的研究成果（點擊文末閱讀原文查看）。本研究揭示了熱休克蛋白HSPA6通過液-液相分離機制促進肝細胞癌耐藥的分子機制，并發現降糖藥物卡格列凈可干擾這一保護性程序，并增強侖伐替尼的抗腫瘤作用，為克服肝癌靶向治療耐藥提供了新的潛在干預靶點和聯合治療思路。

臨床難題：侖伐替尼耐藥，肝癌患者長期獲益受損

肝細胞癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。侖伐替尼作為晚期肝細胞癌的重要一線系統治療藥物，可為部分患者帶來生存獲益。然而，治療過程中獲得性耐藥較為常見，限制了療效的持續性。

腫瘤細胞如何在藥物壓力下重塑抗氧化防御、逃避細胞死亡，是導致侖伐替尼耐藥的重要科學問題。鐵死亡作為一種由脂質過氧化驅動的細胞死亡方式，近年來被認為是克服腫瘤治療耐藥的潛在突破口，但其在肝癌侖伐替尼耐藥中的關鍵調控機制仍有待闡明。

機制揭秘：HSPA6相分離，為腫瘤細胞構筑“銅墻鐵壁”

聚焦這一臨床難題，研究團隊整合臨床肝癌患者腫瘤組織蛋白質組學、侖伐替尼耐藥細胞模型、全基因組CRISPR篩選及轉錄組學分析，發現熱休克蛋白HSPA6在侖伐替尼耐藥肝癌細胞及療效不佳的臨床樣本中顯著升高，并與不良預后相關。

多維分析鎖定HSPA6為侖伐替尼耐藥關鍵分子

進一步機制研究發現，在侖伐替尼治療壓力下，HSPA6可依賴其內在無序區發生液-液相分離，形成動態蛋白凝聚體。通俗地說，這相當于腫瘤細胞在藥物攻擊下，為自己搭建了一個臨時的“保護罩”或“避風港”。這些凝聚體可募集去泛素化酶USP9X，并穩定抗氧化蛋白TXNRD1，進而抑制脂質過氧化和鐵死亡，促進肝癌細胞存活及耐藥。

破解方向：降糖藥卡格列凈“干擾”保護程序，有望增效

研究還發現，降糖藥物卡格列凈可干擾HSPA6介導的保護性程序，并增強侖伐替尼誘導的鐵死亡。在患者來源類器官（PDO）和患者來源異種移植（PDX）等臨床前模型中，卡格列凈與侖伐替尼聯合應用顯示出增強抗腫瘤作用的潛力，為探索克服肝癌侖伐替尼耐藥提供了新的聯合治療思路。

研究示意圖

本研究揭示了“HSPA6相分離—USP9X募集—TXNRD1穩定化—鐵死亡抑制”這一促進肝癌侖伐替尼耐藥的新機制。該發現不僅為理解肝癌細胞如何在藥物壓力下逃避鐵死亡提供了新的視角，也提示靶向HSPA6可能成為未來探索聯合治療策略的候選方向。相關治療策略仍需在更多臨床前研究和前瞻性臨床研究中進一步驗證。

中山大學腫瘤防治中心實驗研究部/肝臟外科牛藝副研究員、汪晨偉博士和元云飛教授為論文的共同通訊作者，曾毅博士研究生和黃振坤博士為論文的共同第一作者。本研究獲得國家自然科學基金等項目支持。

研究者簡介：

通訊作者 元云飛

中山大學腫瘤防治中心二級教授、二級研究員、一級主任醫師、博士生導師，肝臟外科主診教授。華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室PI。擅長肝臟腫瘤的外科治療和介入治療。中國醫師協會外科醫師分會肝臟外科專家工作組專家委員，廣東省抗癌協會腫瘤轉移專業委員會主任委員，廣東省臨床醫學學會肝癌與肝轉移瘤專業委員會主任委員。《Cancer Communications》編委，《中華普通外科學文獻電子版》編委，《中華肝臟外科手術學電子版》編委，《嶺南現代臨床外科》編委。

通訊作者 牛藝

中山大學腫瘤防治中心實驗研究部副研究員，碩士生導師。主要從事肝臟腫瘤的基礎研究工作，關注以臨床問題為導向的肝癌發生發展機制及新干預策略。以第一/通訊作者（含共同）在Hepatology、Nat Commun、Adv Sci、Oncogene等高水平期刊發表科研論文多篇。主持國家自然科學基金青年項目1項，面上項目1項，廣東省自然科學基金面上項目一項。擔任Interdisciplinary MEDICINE (IMed)雜志青年編委。

通訊作者 汪晨偉

中山大學腫瘤防治中心肝臟外科主治醫師。擔任廣東省藥學會肝膽腫瘤多學科治療專家委員會委員、廣東省病理生理學會肝病專業委員會委員、廣東省醫藥質量管理協會肝膽胰微創技術專業委員會委員。主持國家自然科學基金-青年項目1項和廣東省基礎與應用基礎基金-青年項目1項。以第一作者或共同第一作者身份在J Exp Clin Canc Res，Clin Transl Med，Liver Int等期刊發表論文多篇。

來源： 中山大學腫瘤防治中心訂閱號

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