天津
近日，中國科學院海洋研究所海藻化學與海洋藥物研究組聯合深海生態系統過程和健康評價研究組，在深海冷泉貽貝來源新型抗凝血活性肽的智能發掘與作用機制研究方面取得新突破，相關成果以封面論文形式發表于美國化學會期刊Journal of Agricultural and Food Chemistry。
圖1 本期Journal of Agricultural and Food Chemistry封面
心腦血管疾病是全球范圍內致死的主要原因之一，其中血栓形成是引發心肌梗死、腦卒中和靜脈血栓栓塞等疾病的重要病理基礎。凝血因子 XIa（FXIa）對正常止血過程影響微弱，僅在病理性血栓形成中發揮關鍵作用，是兼顧藥效與安全性的理想抗凝靶點。然而，迄今為止尚無天然短肽類FXIa抑制劑被報道。
本研究以深海貽貝Gigantidas platifrons為原料，通過蛋白酶解制備了富含寡肽的水解物GPp。體外凝血實驗表明，GPp可顯著延長活化部分凝血活酶時間（APTT），提示其主要作用于內源性凝血途徑。在斑馬魚血栓模型中，GPp預處理呈劑量依賴性地恢復心臟區域血流、抑制血小板聚集，展現出良好的體內抗血栓活性。進一步通過活性導向分離純化和AI輔助虛擬篩選，研究團隊從GPp中鑒定獲得三條新型FXIa抑制肽：VVTRVVR、TVTRLSD 和 VSQPRSTL。三條多肽均能選擇性抑制FXIa，對FXa和FIIa的影響較弱，表明其具有較好的靶向選擇性和內源性凝血途徑調控特征。
通過AlphaFold3建模、分子動力學模擬及量子化學計算，研究團隊闡明了三條肽與FXIa的結合機制。三條多肽均可結合于FXIa的經典活性結合區域，主要覆蓋S1、S1′和S2′口袋。其中，多肽中的精氨酸殘基能夠與FXIa S1口袋中的關鍵殘基Asp189形成穩定的鹽橋和氫鍵作用，是維持多肽識別和結合穩定性的核心錨定作用。靜電相互作用是驅動多肽-FXIa復合物穩定結合的關鍵因素，Asp189、Glu217 和 Lys192 等帶電殘基在多肽識別過程中發揮重要作用。
圖2 深海貽貝水解物的抗凝和抗血栓活性
圖3 AI輔助深海抗凝血肽的高效發現
本研究整合深海生物資源開發、活性導向分離、AI輔助結構預測、體內外抗凝評價及分子機制解析等多維技術，首次從深海冷泉貽貝中鑒定出新型FXIa抑制寡肽，并驗證了AlphaFold3、Chai?1、Protenix等AI工具在海洋活性肽發現中的高效篩選能力。該工作不僅揭示了深海極端環境生物作為抗凝血活性肽新來源的獨特價值，也為海洋功能食品因子的精準發掘及新型FXIa靶向抗凝先導分子的理性設計提供了創新策略與實驗依據。
中國科學院海洋研究所為論文第一完成單位，第一作者為博士研究生歐陽宇泓，通訊作者為岳洋副研究員。研究得到了中國科學院海洋研究所自主部署項目、青島市科技惠民專項等項目的資助。
論文信息：
Yuhong Ouyang, Hao Chen, Jing Wang, Ning Wu, Lihua Geng, Quanbin Zhang, Yang Yue*. Discovery of Novel FXIa Inhibitory Peptides from Deep-Sea Gigantidas platifrons Hydrolysates: AI-Guided Screening, Anticoagulant Activity, and Mechanistic Insights[J]. J Agric Food Chem, 2026, 74(25): 19936-19949.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jafc.6c04005
信息來源：中國科學院海洋所。
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