品茶話RET，圓桌論乾坤（上篇）——大咖共話：從晚期到早期，LIBRETTO-432研究的破局之路

*僅供醫學專業人士閱讀參考

LIBRETTO-432研究以HR 0.17、降低83%復發/死亡風險的數據，實現了RET靶點早期精準靶向治療的歷史性跨越。

2026年ASCO年會期間，LIBRETTO-432研究作為全體大會重磅報告之一，首次證實了塞普替尼在RET融合陽性IB-IIIA期NSCLC術后輔助治療中的顯著獲益，主要分析人群（II-IIIA期）中，2年EFS率達92%，復發或死亡風險降低83%（HR=0.17）。該研究同步發表于《新英格蘭醫學雜志》，標志著RET靶點成為繼EGFR、ALK之后第三個在早期NSCLC輔助治療中獲得陽性結果的驅動基因[1]。

從1%~2%的罕見靶點出發，到HR 0.17的驚艷數據，LIBRETTO-432研究完成了RET靶向治療從晚期到早期的歷史性跨越。這場跨越的背后，是一次次審慎的權衡：為何1%的靶點仍值得開展研究？為何納入根治性放療人群？HR值為何從0.50調整至0.24？每一項決策背后，都有值得細品的學問。

帶著這些問題，醫學界腫瘤頻道特邀廣東省肺癌研究所吳一龍教授擔任主持，福建省腫瘤醫院黃誠教授、浙江省腫瘤醫院范云教授、南昌大學第二附屬醫院劉安文教授、湖南省腫瘤醫院鄔麟教授共同參與圓桌訪談。在一場充滿茶香與思辨的對話中，層層拆解LIBRETTO-432研究從設計到落地的完整故事。

論道開篇：RET抑制劑為何能從晚期走向早期？

吳一龍教授

今年ASCO年會5月31日下午有一場“全體大會”，能登上這個環節的研究，均是專家公認具備改變臨床實踐潛力的重磅成果，有兩項和肺癌相關，LIBRETTO-432研究便是其中一項，該研究針對RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，RET融合發生率僅1%~2%[2]。既往此類患者術后標準治療為化療，而本研究旨在探索RET抑制劑塞普替尼在輔助治療中的應用價值。在深入討論之前，先請黃誠教授介紹RET抑制劑在晚期肺癌中的應用現狀，以及為何要將其治療范圍由晚期前移至早期？

黃誠教授

RET融合在晚期NSCLC中的發生率約為1%~2%，屬于罕見靶點[2]。目前，RET抑制劑塞普替尼與普拉替尼均已在國內獲批適應癥并獲多個指南推薦，臨床可及性良好。在療效方面，RET抑制劑在RET陽性晚期NSCLC中展現出較高的客觀緩解率，一線治療達80%以上[3]，二線治療約為60%[4]，已在實踐中廣泛應用。RET通路已成為繼EGFR、ALK之后又一精準治療的經典范例，長期隨訪數據不斷積累，3年、5年生存結果均提示該類患者正向慢性病管理方向轉化。正是基于晚期治療所取得的顯著獲益，將RET抑制劑向早期患者拓展，具有了明確的臨床基礎與合理性。

茶香漸濃：LIBRETTO-432如何攻克罕見靶點RET？

吳一龍教授

當初考慮將塞普替尼應用于早期輔助治療時，團隊進行了充分討論。核心爭議在于該靶點發生率僅為1%~2%，篩選難度極大，相當于篩查100例患者才能發現1例RET融合陽性者。但最終大家一致認為，如此罕見的靶點若無研究團隊率先探索，將長期缺乏循證依據。在研究設計上，我們進行了一項創新舉措。研究納入了兩部分根治性局部治療后的人群，即手術切除的患者與接受根治性放療的患者。劉安文教授，您認為這種設計對于放療科醫生來說，有哪些意義？納入根治性放療的患者是否違背了“輔助治療”的原則？

圖1. LIBRETTO-432研究設計

劉安文教授

在真實世界中，部分患者雖有手術指征，但因各種原因無法接受手術。如果將這些患者直接排除在研究之外，未免可惜，因此應當把根治性放療也納入治療手段之一，而且RET陽性NSCLC患者本就稀少，若再將這部分人群剔除，入組將更加困難。因此，LIBRETTO-432研究納入了根治性放療后的人群是讓我印象非常深刻的一個亮點。此外，在NSCLC的局部治療體系中，我認為根治性手術與根治性放療都屬于根治性治療范疇。尤其是在精準放療時代，放療水平不斷提升，SBRT等消融放療技術可以使部分患者獲得與手術相當的療效。臨床研究也已經證實，對于不可手術的患者，SBRT可取得媲美手術的效果[5]。因此，根治性放療完全可以作為手術的有效補充。

吳一龍教授

如果塞普替尼早期輔助治療適應癥獲批，適用人群將不僅包括手術后患者，將同樣包括局部根治性放療患者。此外，LIBRETTO-432研究進行了樹狀設計，首先聚焦II/III期患者，待該人群治療取得陽性結果后，再將IB期患者納入分析。請范云教授談談這一設計的意義？

范云教授

這項設計具有明確的現實意義。研究預先將II/IIIA期設為主要分析人群。當主要終點達到陽性后，再擴展至包含IB期的整體人群進行分析。這一策略首先回答了復發風險最高的II/IIIA期患者能否從輔助治療中獲益的問題，隨后驗證了全人群的一致性結果。在臨床實踐中，II/IIIA期患者對輔助治療的需求最為迫切，因此這種分層遞進的設計既能盡早獲得答案，也為臨床實踐的逐步拓展奠定了基礎。

吳一龍教授

既往輔助治療研究已充分證實，II期和III期患者能夠從輔助治療中獲得明確的臨床獲益[6,7]。但在本研究中，將IB期置于后續分析，考量在于IB期輔助治療的真實價值目前其實尚不明確。因此，我們先驗證II/III期療效，待陽性結果后再納入IB期。這樣可以明確II/III期有效，若IB期同樣獲益，則可進一步拓展適用人群。在統計學設計方面，研究最初預設的HR值為0.50，也就是說需要達到這個閾值才認為具有臨床價值。鄔麟教授，從您的角度看，這個目標是否可行？其次，研究過程中將HR從0.50調整至0.24，這一調整有哪些意義？

鄔麟教授

肺癌進入精準醫療時代后，術后輔助治療已逐漸從化療轉向靶向治療。以吳院長牽頭的ADAURA研究（EGFR靶點）和ALINA研究（ALK靶點）為例，與輔助化療相比，精準靶向輔助治療的獲益幅度更大[6,7]。在化療時代，HR達到0.50已屬較低水平，但在高效靶向藥物面前，實際療效可能遠超預期，HR值有望降得更低。因此，我認為當初設定HR為0.50更多是出于統計學上的保守考量，將其作為判斷臨床價值的下限標準。隨著LIBRETTO-432研究推進，中期分析結果遠超我們的預期，獲益幅度與ADAURA和ALINA研究相當，提示RET通路同樣能夠從精準輔助治療中獲得顯著差異。基于此，我認為后續將HR調整至0.24，主要基于兩方面考量：一是以更低的HR值加速研究進程，縮減樣本量；二是盡可能避免更多患者暴露于無效治療。

吳一龍教授

HR值，簡單來說就是風險比，反映的是研究藥物能將復發或死亡風險降低多少。最初設定HR為0.50時，所需樣本量是400多例。研究于2022年啟動，那時恰逢疫情的最后一年，開展臨床試驗的難度可想而知。在研究推進過程中，ADAURA研究和ALINA研究相繼公布了結果，ADAURA的HR是0.17，ALINA是0.24[6,7]。看到這兩項輔助治療研究取得優異的結果，我們認為原先設置的HR值過于保守。正如鄔麟教授所說，可能會讓許多患者暴露在無效治療之下。因此，我們進行了大膽的調整，參考ALINA研究的HR值0.24，把它作為新的預設標準。經過調整，樣本量僅需100多例，研究進度大大加快，同時也避免了200多名患者接受無效治療。這也是本研究的特別之處。LIBRETTO-432研究最終結果顯示，HR值為0.17。劉安文教授，請您談談0.17意味著什么？

劉安文教授

HR為0.17，意味著使用塞普替尼輔助治療可使患者的復發或死亡風險降低83%。這一數據非常驚艷，無論對臨床醫生還是患者而言，都是令人欣喜的結果。

余韻悠長：LIBRETTO-432研究的臨床意義與現實啟示

吳一龍教授

我們看到這兩條生存曲線非常有特點。黃誠教授，兩條曲線從起點就開始分離，并且隨著時間推移越分越開，您覺得這代表了什么？

圖2. 塞普替尼在主要人群及總體人群中的EFS率

黃誠教授

兩條曲線分得越開，說明療效越好。隨著隨訪時間的延長，越能體現治療有效率的差異。結合整體風險比降低了83%來看，患者的獲益幅度非常顯著。從RET通路的角度看，此前ALK已被證實能從輔助治療中獲得較好療效，甚至具有“鉆石突變”的稱號。而本次研究結果進一步證明了，RET通路同樣能夠取得與EGFR、ALK相當的輔助治療獲益，這也再次印證了精準治療在驅動基因陽性患者中的核心價值。

吳一龍教授

兩條生存曲線分得越開，也提示未來總生存期有可能獲得陽性結果。如果兩條曲線持續分離，我們對OS的信心就會更強；如果后期曲線逐漸收攏，那OS的結果就值得擔憂了。當然，OS數據的成熟還需要時間，至少三四年后才能看到最終結果，但起碼目前EFS的分離趨勢是一個積極的信號。在臨床應用層面，RET抑制劑在中國已經取得了這樣的成功，監管部門也將其納入了突破性療法認定。那么，范云教授，突破性療法具體意味著什么？

范云教授

突破性療法意味著就是這個研究改變了我們的臨床實踐，或者即將改變我們的臨床實踐，在監管上，產品會快速獲批。

吳一龍教授

我們可以很自豪地說，早期輔助的適應癥，中國可能是全球第一個獲批的，甚至走在美國FDA之前。因為FDA還需要斟酌一些細節，而中國患者有望第一時間享受到這項科研成果帶來的獲益。那么，如果塞普替尼早期輔助治療正式獲批，各位教授在臨床上會如何考慮應用？

鄔麟教授

我認為首先在臨床實踐中，RET檢測的必要性將大幅提升。過去我們主要關注EGFR、ALK，現在RET也應當成為常規檢測項目，因為它能為患者帶來明確的獲益——復發和死亡風險降低83%，這個幅度足以讓檢測變得不可或缺。其次，這對外科醫生提出了更高的要求，涉及這類患者的全程管理，包括用藥指導和長期隨訪。這意味著治療模式將發生改變，需要建立起覆蓋早期根治性局部治療后及輔助治療全過程的管理體系。

范云教授

多學科協作的重要性將進一步凸顯。目前EGFR、ALK的輔助治療已經常規化，RET獲得如此積極的陽性結果后，必然要納入多學科管理的范疇。這不僅意味著外科醫生需要更多考慮術后內科治療策略，對于內科醫生而言，同樣需要對可手術患者進行輔助治療的獲益評估，一旦判斷能夠獲益，就應當盡早啟用有效的靶向藥物。

劉安文教授

雖然大家都認可檢測的重要性，但檢測方法本身需要特別關注。在臨床實踐中，RET的漏檢率其實比較高，因此特別需要強調采用NGS方法進行檢測。如果這項治療要在臨床上廣泛普及，加強這方面的教育非常必要。另外，既然RET輔助治療即將進入臨床，那么輔助化療是否有必要再實施，單用靶向藥是否足夠？現在很多醫生已接受了輔助化療可以不做的觀點。LIBRETTO-432研究設計的輔助治療時間是三年，三年時間是否足夠也需要進一步探索。

黃誠教授

這項研究的結果，我認為給臨床帶來了重要影響。對于早期患者，精準治療檢測先行的重要性再次被強調。雖然RET是相對少見的靶點，但檢測必須到位，尤其是推廣測序模式，才能把這些少見突變精準地篩出來。此外，這項研究進一步證實了精準靶向輔助治療的價值。繼EGFR、ALK之后，RET成為第三個在輔助治療中取得陽性結果的靶點，這對今后其他少見或罕見靶點的臨床研究起到了很好的示范作用。對于早期可手術切除/根治性放療的患者，這套全程管理的思路更為清晰，為臨床實踐提供了堅實的基礎。

吳一龍教授

對于RET抑制劑在早期術后患者中的應用，加強檢測是必須的。我個人判斷，這個問題應該不難解決，畢竟現在EGFR和ALK的輔助檢測已經普及，只要意識到RET也需要納入常規檢測，現有方法完全可以支撐，關鍵在于觀念的更新。

結 語

從晚期到早期，從1%的罕見靶點到HR 0.17的驚艷數據，LIBRETTO-432研究以其嚴謹的設計和扎實的數據，邁出了RET靶向治療全病程管理的關鍵一步。納入根治性放療人群、樹狀設計、HR值的調整，每一項決策背后，都凝聚著研究者對科學研究的尊重與對患者獲益的考量。然而，當精準靶向治療時代全面來臨，一個更復雜的問題也隨之浮現：傳統輔助化療是否還有必要？在下篇中，五位大咖將繼續圍坐論道，直面這一問題，并展望罕見靶點研究的未來方向。

專家簡介

吳一龍 教授

廣東省人民醫院

• 廣東省人民醫院、廣東省肺癌研究所

• 腫瘤學教授、博士生導師

• IASLC杰出科學獎獲得者

• 中國醫師協會（CMDA）副會長

• 廣東省醫師協會（GDMDA）會長

• 廣東省人民醫院（GDPH）首席專家

• 廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長

• 中國胸部腫瘤研究協作組（CTONG）主席

• 2018-2024年臨床醫學領域全球高被引科學家

• 中國臨床腫瘤學會首任理事長，榮譽主席

專家簡介

黃誠 教授

福建省腫瘤醫院

• 福建省腫瘤醫院首席專家、二級主任醫師、教授

• 國家腫瘤質控中心肺癌質控專家委員會委員

• 中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療專業委員會副主任委員

• 中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會副主任委員

• 中國抗癌協會肺癌專業委員會第三、四、五屆常務委員

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事

• CSCO小細胞肺癌專家委員會副主任委員

• CSCO中國腫瘤驅動基因分析聯盟常務委員

• 吳階平基金會腫瘤多學科專業委員會副主任委員

• 中國南方腫瘤臨床研究協會（CSWOG）肺癌專業委員會主任委員

• 福建省抗癌協會腫瘤免疫治療專業委員會主任委員

• 福建省抗癌協會腫瘤內科專業委員會名譽主任委員

• 2020年獲得第四屆國之名醫·卓越建樹稱號

• 擔任《中國肺癌雜志》《中國肺癌臨床指南》常務編委及《臨床腫瘤學雜志》《國際腫瘤學雜志》《中國腫瘤臨床與康復》編委

專家簡介

范云 教授

浙江省腫瘤醫院

• 胸部腫瘤內科主任，二級主任醫師，博導

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事

• CSCO非小細胞肺癌專家委員會副主任委員

• CSCO小細胞肺癌專家委員會副主任委員

• CSCO免疫治療專家委員會副主任委員

• CSCO患者教育專家委員會副主任委員

• 中國抗癌協會非小細胞肺癌專委會常委

• 中國醫師協會腫瘤多學科診療專委會常委

• 浙江省抗癌協會腫瘤內科專委會前任主任委員

• 浙江省醫師協會腫瘤精準治療專委會主任委員

• 浙江省醫學會腫瘤學分會副主任委員

專家簡介

劉安文 教授

南昌大學第二附屬醫院

• 二級主任醫師、教授、醫學博士、博士生導師

• 南昌大學第二附屬醫院腫瘤綜合診治中心主任

• 南昌大學第二附屬醫院肺癌專病中心主任

• 南昌大學第二臨床醫學院腫瘤教研室主任

• 江西省醫學會腫瘤內科學分會主任委員

• 江西省研究型醫院學會腫瘤學分會主任委員

• 江西省醫學會腫瘤學分會第六屆委員會副主任委員

• 江西省抗癌協會第六屆理事會副理事長

• 中國醫師協會腫瘤多學科診療專業委員會常務委員

• 中國抗癌協會腫瘤多學科診療專業委員會常務委員

• 中國抗癌協會第一屆非小細胞肺癌專委會常務委員

• 中國抗癌協會腫瘤放射防護專業委員會常務委員

• 中國抗癌協會惡性間皮瘤專業委員會常務委員

• 中國臨床腫瘤學會小細胞肺癌專業委員會常務委員

• 中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專業委員會常務委員

• 中國抗癌協會第六屆腫瘤放射治療專委會委員

• 中國醫師協會放射腫瘤治療醫師分會肺癌學組委員

專家簡介

鄔麟 教授

湖南省腫瘤醫院

• 二級主任醫師，博士生導師、博士后合作導師

• 湖南省腫瘤醫院（中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院）內科教研室主任，GCP腫瘤專業負責人、胸內二科主任

• 湖南省肺癌臨床醫學研究中心主任

• 湖南省衛生健康高層次人才學科帶頭人

• 主持國際、國內多中心臨床試驗200 余項，主持省部級課題20余項，發表論文200余篇，部分成果發表在NEJM、Lancet、JAMA、Lancet Oncology、JCO、Cancer Cell、JTO、NC、BJC等著名國際期刊。

• 擔任中國抗癌協會(CACA)老年腫瘤專委會副主委，CACA腫瘤內科專委會副主委，中國臨床腫瘤學會（CSCO ）老年腫瘤專委會副主委，中國醫促會腫瘤舒緩治療學分會副主委，CSWOG肺癌專委會候任主委，中國老年保健協會肺癌專委會副主委，中華醫學會腫瘤學分會腫瘤內科專委會委員，CSCO理事，CACA小細胞肺癌專委會常委、原發灶不明及多原發癌專委會常委，CSCO小細胞肺癌專家委員會常委，罕見腫瘤專家委員會常委，湖南省健康服務業協會腫瘤防治分會理事長，湖南省抗癌協會腫瘤化療專委會主委，湖南省醫師協會腫瘤醫師分會副會長，湖南省抗癌協會肺癌專委會副主委等多個學術任職。

參考文獻：

[1] Wu YL, et al. Selpercatinib in Early-Stage RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. Published online May 31, 2026.

[2] 孟祥姣, 等.Ⅲ期不可切除驅動基因陽性非小細胞肺癌診療專家共識.中華腫瘤防治雜志, 2026, 33(06):3 37-348.

[3] Zhou C, et al. First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion-Positive NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(20):1839-1850.

[4] Besse B, et al. Final efficacy and safety data from the phase I/II ARROW study of pralsetinib in patients with advanced RET fusion-positive non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. Published online March 26, 2026.

[5] Liu, Y, et al., Bibliometric Analysis of the Top-Cited Publications and Research Trends for Stereotactic Body Radiotherapy. Front Oncol, 2021. 11: p. 795568.

[6] Wu YL, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1265-1276.

[7] Herbst RS, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.

*此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。