鐘華教授：破局耐藥，聯(lián)合制勝——B7-H3靶向ADC聯(lián)合PD-L1抑制劑在經(jīng)治晚期非鱗狀NSCLC中實(shí)現(xiàn)療效倍增

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經(jīng)治驅(qū)動基因陰性非鱗NSCLC患者迎來全新破局之選，HS-20093聯(lián)合阿得貝利單抗二線治療cORR達(dá)47.1%，mPFS突破14個月！

近期，ARTEMIS-101研究Ib期數(shù)據(jù)于美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上重磅發(fā)布[1]，揭示了B7-H3靶向ADC藥物HS-20093聯(lián)合PD-L1抑制劑阿得貝利單抗在經(jīng)治、驅(qū)動基因陰性（AGAs-negative）晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（nsq-NSCLC）中的突破性療效，以47.1%的確認(rèn)客觀緩解率（cORR）和14.0個月的中位無進(jìn)展生存期（mPFS），較傳統(tǒng)二線療法實(shí)現(xiàn)明顯提升，且安全性可控。這一成果不僅彰顯了我國在ADC藥物研發(fā)領(lǐng)域的創(chuàng)新實(shí)力，更提示B7-H3靶向ADC與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的協(xié)同策略有望成為破解NSCLC耐藥困局的關(guān)鍵方向。醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀請上海市肺科醫(yī)院鐘華教授圍繞相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行深入的解讀與分享，以期為臨床傳遞前沿學(xué)術(shù)動態(tài)與實(shí)踐指導(dǎo)。

困局求變：B7-H3靶點(diǎn)優(yōu)勢與HS-20093結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

驅(qū)動基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者，一線免疫聯(lián)合化療進(jìn)展后，二線治療長期陷于困境。多西他賽單藥治療的ORR多在15%之內(nèi)，mPFS僅3-4個月，遠(yuǎn)不能滿足臨床需求[2,3]。B7-H3靶向ADC的異軍突起，為這一困局開辟了全新賽道。

B7-H3（CD276）作為B7家族免疫檢查點(diǎn)分子，其特征在于其在NSCLC及小細(xì)胞肺癌（SCLC）中均呈高表達(dá)，而在人體正常組織中表達(dá)極低，這種特性使其成為ADC藥物理想的靶點(diǎn)，能夠最大程度地實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向，有效減少對正常組織的“脫靶”損傷，為“高效低毒”的治療奠定了基礎(chǔ)[4]。HS-20093正是一款基于此靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)優(yōu)化、穩(wěn)定性突出的B7-H3靶向ADC，由全人源單克隆抗體通過一種可在腫瘤微環(huán)境中響應(yīng)裂解的連接子，與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑（TOP1i）有效載荷偶聯(lián)而成，DAR值為4，兼顧靶向性、穩(wěn)定性和殺傷效力[5]。

B7-H3靶向ADC聯(lián)合PD-L1抑制劑的協(xié)同機(jī)制在于，ADC在靶向殺傷腫瘤細(xì)胞、破壞DNA的同時，可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），促進(jìn)損傷相關(guān)分子模式和腫瘤相關(guān)抗原的釋放，激活樹突狀細(xì)胞并增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤，從而顯著提升腫瘤微環(huán)境的免疫活性。聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可進(jìn)一步解除T細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)，恢復(fù)其抗腫瘤功能。這種“先啟動、再釋放”的協(xié)同機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了從“冷腫瘤”向“熱腫瘤”的轉(zhuǎn)化，為克服免疫治療耐藥提供了有效策略[6-9]。

合力破冰：ARTEMIS-101研究設(shè)計(jì)、療效數(shù)據(jù)與亞組分析

ARTEMIS-101（NCT06332170）是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽I期臨床研究，包含劑量遞增與擴(kuò)展隊(duì)列，旨在評估HS-20093多種聯(lián)合方案在晚期實(shí)體瘤中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及初步療效。本次報(bào)告聚焦于經(jīng)治non-AGAs的nsq-NSCLC患者的擴(kuò)展隊(duì)列數(shù)據(jù)，入組患者接受HS-20093 8.0 mg/kg聯(lián)合阿得貝利單抗20 mg/kg每3周一次靜脈給藥[1]。

所有患者均接受≥1條全身性抗腫瘤治療，含鉑類化療（100%）、免疫治療（75%）和抗血管生成藥物治療（45%）。在34例可評估療效的患者中，cORR達(dá)47.1%（95% CI: 29.8, 64.9），疾病控制率（DCR）高達(dá)94.1%（95% CI: 80.3, 99.3），中位PFS達(dá)14.0個月（95% CI: 11.2, NR），12個月PFS率達(dá)67.7%（95% CI: 45.8, 82.3）。

圖 1. ARTEMIS-101研究療效結(jié)果

與HS-20093單藥在同類患者中的表現(xiàn)（cORR 33.3%，mPFS 7.0個月）相比[5]，聯(lián)合阿得貝利單抗將ORR提升了近14個百分點(diǎn)、PFS延長了一倍；與多西他賽相比，ORR和PFS均延長了數(shù)倍[2,3]。且這一療效提升是在基線狀況極差的患者群體中實(shí)現(xiàn)的，75%的患者免疫治療已失敗，屬于臨床上的難治人群。

此外，ARTEMIS-101研究的初步分析顯示，聯(lián)合療法的抗腫瘤活性在不同B7-H3表達(dá)水平的患者中均被觀察到，進(jìn)一步驗(yàn)證了B7-H3作為靶點(diǎn)的普適性價值。無論患者既往是否接受過免疫治療，同樣均能獲益。既往接受過免疫治療的患者cORR達(dá)52.2%，提示HS-20093聯(lián)合免疫治療不僅能夠逆轉(zhuǎn)免疫耐藥，還可能在免疫經(jīng)治患者中激發(fā)出更強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)。其背后的機(jī)制在于[10,11]，ADC介導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡重塑了腫瘤微環(huán)境，使原本對免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)答不佳的"冷腫瘤"轉(zhuǎn)變?yōu)?熱腫瘤"，從而重新激活被抑制的T細(xì)胞免疫應(yīng)答。

在PD-L1分層分析中，TPS≥1%患者cORR達(dá)62.5%，TPS<1%患者cORR為33.3%、mPFS尚未達(dá)到，表明即使PD-L1陰性患者同樣能夠從中獲益，該聯(lián)合方案減少了對單一生物標(biāo)志物的依賴，有望覆蓋更廣泛的患者群體。

圖 2. HS-20093聯(lián)合阿得貝利單抗在不同PD-L1表達(dá)水平患者中的療效

安全可管——不良反應(yīng)譜明確，臨床管理路徑清晰

安全性方面，聯(lián)合方案安全性特征與HS-20093和阿得貝利單抗已知毒性譜一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。最常見的≥3級TRAEs集中于血液學(xué)毒性，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低及貧血，與TOP1i載荷機(jī)制相關(guān)，屬于同類ADC可預(yù)期的AE，臨床管理路徑成熟。治療相關(guān)間質(zhì)性肺炎（ILD）事件均為1-2級，有望降低臨床監(jiān)測與處理壓力，也為合并肺部基礎(chǔ)疾病、體能狀態(tài)欠佳的患者提供了安全的用藥選擇。

專家點(diǎn)評

鐘華教授

B7-H3靶向ADC與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合，是近年來肺癌后線治療領(lǐng)域最受關(guān)注的方向之一。此次AACR大會上公布的ARTEMIS-101研究數(shù)據(jù)扎實(shí)且令人振奮。

該研究的基線特征極具挑戰(zhàn)性，100%患者含鉑化療失敗、75%免疫治療失敗、45%抗血管生成藥物治療失敗，屬于臨床實(shí)踐中治療選擇極為有限的人群。在此類人群中獲得47.1%的cORR和14.0個月的mPFS，數(shù)據(jù)具有重要的臨床意義。既往免疫經(jīng)治患者cORR高達(dá)52.2%，為ADC聯(lián)合免疫治療的協(xié)同作用機(jī)制提供了可靠的臨床印證。

從臨床實(shí)踐角度，該方案呈現(xiàn)以下特征。其一，療效的普適性，在不同PD-L1表達(dá)水平、不同B7-H3表達(dá)水平、不同既往治療背景的患者中，均觀察到一致的獲益趨勢，表明該方案對生物標(biāo)志物篩選的依賴性較低，臨床普及性更強(qiáng)。其二，免疫耐藥并非終局，既往接受免疫治療后進(jìn)展的患者對該聯(lián)合方案仍有較高應(yīng)答，為ADC聯(lián)合免疫治療的應(yīng)用探索提供了依據(jù)。其三，安全性管理的可預(yù)期性，血液學(xué)不良反應(yīng)雖發(fā)生率較高，但臨床管理路徑清晰、干預(yù)措施成熟，較低的ILD風(fēng)險進(jìn)一步降低了臨床用藥的安全管理壓力。

目前數(shù)據(jù)源自I期擴(kuò)展隊(duì)列，樣本量有限，隨訪時間尚短，OS數(shù)據(jù)尚未成熟。但關(guān)鍵的III期確證性研究已經(jīng)啟動，預(yù)計(jì)將在更大樣本、更長隨訪中驗(yàn)證該聯(lián)合方案的生存獲益。同時，B7H3靶向ADC在SCLC及其他B7-H3高表達(dá)實(shí)體瘤中的探索也正在推進(jìn)中。期待這些研究能夠最終將這一充滿希望的治療策略轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，為患者提供更有效的治療選擇。

總結(jié)與展望

ARTEMIS-101研究是B7-H3靶向ADC聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌領(lǐng)域的關(guān)鍵探索之一，其Ib期擴(kuò)展隊(duì)列數(shù)據(jù)以47.1%的cORR和14.0個月的mPFS，在經(jīng)治、AGAs陰性非鱗NSCLC這一難治人群中交出了遠(yuǎn)超歷史標(biāo)準(zhǔn)的答卷，并初步驗(yàn)證了"ADC+免疫"協(xié)同策略在經(jīng)治驅(qū)動基因陰性非鱗NSCLC中的臨床可行性。

放眼未來，III期確證性研究（NCT07464327）已全面啟動，將為該聯(lián)合方案在二線nsq-NSCLC中的療效提供高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。同時，B7-H3靶點(diǎn)在SCLC、食管癌等多個瘤種中的廣泛分布，預(yù)示著B7H3靶向ADC及其聯(lián)合方案有望構(gòu)建跨越瘤種的治療矩陣。隨著對B7-H3生物學(xué)功能認(rèn)知的深化、ADC藥物設(shè)計(jì)的持續(xù)迭代以及聯(lián)合治療策略的優(yōu)化，B7-H3靶向ADC有望成為繼PD-1/PD-L1抑制劑之后又一個改變腫瘤治療格局的重要力量，推動肺癌及更多實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的高質(zhì)量發(fā)展，最終轉(zhuǎn)化為切實(shí)的患者生存獲益。

專家簡介

鐘華 教授
上海市胸科醫(yī)院

• 上海市胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師
  

• 上海衛(wèi)生健康領(lǐng)軍人才
  

• 中華醫(yī)學(xué)會生物免疫學(xué)會理事會理事
  

• CSCO非小細(xì)胞肺癌委員
  

• 上海市抗癌協(xié)會第八屆理事會理事
  

• 上海市抗癌協(xié)會胸部腫瘤專委會常委
  

• 上海市醫(yī)學(xué)會腫瘤靶向分子專科分會委員兼秘書
  

• 中國臨床腫瘤協(xié)會會員
  

• 美國腫瘤臨床協(xié)會會員等學(xué)術(shù)職務(wù)
  

• 以美國匹茲堡大學(xué)訪問學(xué)者身份從事肺癌免疫治療的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究
  

• 主持國家自然科學(xué)基金4項(xiàng)，上海市科委課題4項(xiàng)，國家科技部重點(diǎn)專項(xiàng)子課題1項(xiàng)，市級醫(yī)院新興前沿技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目1項(xiàng)
  

• 多次獲得：中華醫(yī)學(xué)科技獎/二等獎、上海市抗癌科技獎、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院“研究型醫(yī)師獎”

參考文獻(xiàn)

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