江蘇
經常會有這樣的腫瘤管線：
候選分子親和力明明不錯，體外實驗殺傷效果幾乎完美，小鼠模型里也能看到漂亮的腫瘤抑制曲線，一切看起來都順理成章、邏輯閉環。
但一到臨床就拉了坨大的！
為什么那么多說得通的產品，最后總是不對勁？
古有曹植七步成詩，今有腫瘤微環境七步殺瘤！萬變不離其宗，腫瘤免疫的第一性原理，要搞透！
01.
抗腫瘤的7個步驟
抗腫瘤免疫不是一蹴而就的行為，按照免疫學的邏輯可分為 7 個精密的閉環步驟：
1、腫瘤抗原的釋放
2、DC攝取與遞呈腫瘤抗原
3、淋巴結內啟動和激活 T 細胞
4、T 細胞向腫瘤遷移
5、T 細胞浸潤腫瘤組織
6、T 細胞識別腫瘤細胞
7、T 細胞殺傷腫瘤細胞。
在這個循環中，每一步都可以常見的抗腫瘤藥物開發靶點，任何一個環節的受阻，都會成為整個系統癱瘓的限速步驟。
而藥物臨床前模型的最大欺騙性在于，它往往預先屏蔽了人體真實腫瘤中復雜的限速步驟！控制了其它變量，只考慮單靶點的影響！
下面就舉兩個一正一反的例子，和大家分享一下：如何用“殺腫瘤七步法則”來理解腫瘤藥物開發背后的第一性原理。
02.
ADC + IO 首尾呼應的破局
臨床上火熱的 ADC 聯合 PD-1/PD-L1 單抗療法不僅是商業上的強強聯合，更是基于腫瘤免疫循環的互補。
IO 藥物如 PD-1在很多患者中單藥無效（響應率僅 20-30%），很大一部分原因是患者體內腫瘤微環境缺乏抗原釋放，或DC細胞未接收到足夠成熟信號，導致免疫循環在第1步抗原釋放或第2步抗原遞呈就停擺。
沒有前端T細胞的激活和啟動，后端的PD-1抑制解除就成了無源之水。
ADC的加入，補足了這一限速步驟。ADC攜帶細胞毒性小分子進入腫瘤，引發靶向性腫瘤細胞死亡， 觸發第 1 步抗原釋放。
僅釋放抗原是不夠的。DCs需要激活信號的刺激，否則它們會引導免疫耐受而非免疫激活。ADC造成的 免疫原性細胞死亡 ，釋放出大量的損傷相關分子模式，這正是喚醒腫瘤微環境中DCs的強烈信號。
當ADC打通前端步驟，源源不斷的特異性 T 細胞被輸送到腫瘤微環境。此時，早已等候在此的 PD-1 單抗立馬發揮解除 T 細胞耗竭抑制的功能。
這就是 ADC+IO 聯用的第一性原理。
03.
TCE折戟實體瘤，問題出在哪里？
基于 CD3 的TCE和 CAR-T 療法風靡一時。設計邏輯極具誘惑力，一端結合腫瘤抗原，一端結合 T 細胞，強行拉近距離引發殺傷。
機制看起來完美無缺，但臨床上在實體瘤中舉步維艱！
問題出現在 第5步：T細胞浸潤。
在血液瘤（CD19、BCMA）中， 因為血液系統四通八達，沒有物理屏障。TCE 和 CAR-T這套邏輯行得通，大殺四方。
然而，在實體瘤中，腫瘤周圍布滿了由癌癥相關成纖維細胞CAFs和致密細胞外基質ECM構成的物理屏障，同時伴隨著 TGF-β 等強效免疫抑制因子的釋放。
由于這些原因， T 細胞被死死限制在腫瘤實質外的基質中，“隔墻相望”卻無法接觸腫瘤細胞，那還殺個鬼！
04.
動態，而非孤立靜態評價
一份漂亮的臨床前數據，經常讓人想入非非，但是早期臨床反手讓人陷入陷入迷茫！這是因為臨床前數據在用靜態的眼光看待動態的免疫系統。
所以，決定新藥成敗的標準，必須弄清楚自己的藥物作用在這七步中的哪一步，它的上下游步驟是否是通的！
如果用 4-1BB 激動劑去治療缺乏 DC 細胞的患者，注定失敗；如果用 CD3 雙抗去治療致密基質包裹的免疫排斥型患者，也注定走不遠。
所以如果不匹配，需要什么樣的聯用伙伴？如，將破除TGF-β屏障的靶點藥物，與CAR-T或雙抗聯用，打通物理浸潤限速。
新一代腫瘤免疫藥物的成功，不僅需要精妙的分子設計，更需要一種系統工程的視角，精準識別患者當前腫瘤-免疫循環中的致命瓶頸，并用最銳利的武器，將其擊穿。
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