PLoS?Pathog.?| 上海藥物所陸泳旭/Geoffrey Smith團隊聯合牛津大學趙奕祺博士在皰疹病毒免疫逃逸機制研究中取得重要進展

近日，牛津大學分子病理系趙奕祺博士與中國科學院上海藥物研究所 Geoffrey Smith及陸泳旭研究員團隊在宿主免疫識別與I型單純皰疹病毒（HSV-1）免疫逃逸機制方面取得重要進展。相關研究以“Independent proviral and antiviral host factors recognize the same capsid protein in divergent human herpesviruses”為題在線發表于期刊PLOS Pathogens。團隊以HSV-1為模式病毒，在宿主與病毒互作機制研究中取得了一系列新發現。宿主抗病毒因子TRIM5α與促病毒因子親環素A（CypA）通過識別同一HSV-1結構蛋白VP19C調控病毒感染，團隊進一步驗證了CypA抑制劑在神經細胞系中對HSV-1的抑制活性，并鑒定了TRIM5α與CypA識別人皰疹病毒結構蛋白的廣譜性。

據世界衛生組織統計，2020年全球50歲以下人口約有38億人呈HSV-1血清陽性，約占該年齡段總人口的64%。HSV-1感染后，病毒基因潛伏于人體三叉神經節細胞核內，并在免疫力下降時被重新激活，進入暴發感染期。HSV-1感染可引發皰疹性角膜炎（致盲）、皰疹性腦炎（致命）及新生兒皰疹（導致終身神經損傷或死亡）。此外，近年研究發現HSV-1感染可能與阿爾茨海默病等神經退行性疾病存在潛在關聯。目前針對HSV-1缺乏有效的預防性疫苗，且抗病毒藥物療效有限，僅緩解急性期癥狀，無法徹底清除神經細胞內的病毒。除HSV-1外，其他人皰疹病，如：水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、人巨細胞病毒（HCMV）及可導致癌癥的EB病毒（EBV）與卡波西肉瘤相關皰疹病毒（KSHV）等，在全球范圍內同樣具有較高感染率，且缺乏臨床預防與治療的疫苗和藥物。

HSV-1在感染早期特異性降解TRIM5α，說明TRIM5α可能抑制病毒感染，而病毒則通過降解TRIM5α實現免疫逃逸。進一步研究驗證并解析了TRIM5α抗病毒功能及機制。HSV-1感染細胞后，TRIM5α聚集于細胞核周圍，通過其PRY-SPRY結構域識別HSV-1結構蛋白VP19C，進而調控VP19C-VP23（與VP19C互作的病毒結構的蛋白）復合物穩定性與細胞核運轉，同時激活宿主NF-κB抗病毒免疫信號通路。此外，研究人員發現TRIM5α可廣譜識別其他α-、β-及γ皰疹病毒結構蛋白，其識別機制依賴病毒蛋白的空間保守結構而非氨基酸序列。該發現驗證了TRIM5α識別病毒結構蛋白在不同病毒家族（逆轉錄病毒、痘病毒與皰疹病毒）中的保守性，拓展了以病毒結構蛋白為識別底物的廣譜抗病毒免疫應答的機制，為理解廣譜抗病毒免疫應答提供了新視角。

HIV-1與痘病毒感染過程中利用宿主蛋白CypA逃逸免疫應答，其關鍵機制是拮抗TRIM5α抗病毒功能。本項研究發現宿主蛋白CypA與病毒結構蛋白VP19C互作并在感染過程中聚集于細胞核周圍，通過其順反異構酶活性，輔助HSV-1復制。而不同于HIV-1與痘病毒，CypA的促HSV-1功能并不依賴于拮抗TRIM5α。同時，實驗驗證了CypA抑制劑環孢素A（CsA）及其非免疫抑制型衍生物NIM811及Alisporivir在神經細胞系中的抗病毒功能，為HSV-1引起的病毒性腦炎等神經系統疾病提供了靶向宿主促病毒因子的治療新策略。

牛津大學博士后趙奕祺為該論文第一作者兼共同通訊作者。中國科學院上海藥物研究所陸泳旭研究員及英國皇家科學院院士Geoffrey Smith為共同通訊作者。該研究獲得國家自然科學基金委協作創新團隊項目、中國科學院PIFI項目、協和牛津研究院及英國MRC專項支持。

團隊信息：

中國科學院上海藥物研究所Geoffrey Smith及陸泳旭研究員團隊聚焦病毒學基礎研究，在病毒與宿主互作領域取得了一系列前沿成果。團隊率先對正痘病毒感染調控宿主細胞蛋白進行了系統解析（Cell Reports, 2019a），并在此基礎上鑒定了多個宿主抗病毒新機制（Nature, 2023; PNAS, 2019b; Cell Reports, 2024）及病毒免疫逃逸新機制（Nature Microbiology，2021；Cell Host & Microbe，2022）。

Geoffrey Smith院士及陸泳旭研究員團隊常年招收具有病毒學、免疫學及疫苗學背景的研究助理、博士及博士后，歡迎對病毒與宿主互作及新型疫苗開發感興趣的同學加入團隊（luyongxu@simm.ac.cn, geoffrey@simm.ac.cn） ，共同探索病毒學的未知領域并將基礎研究轉化為臨床應用的新型疫苗及抗病毒藥物。

a) HSV-1 感染降解 宿主細胞 TRIM5

b) 敲除 TRIM5 顯著增強 HSV-1 感染

c-d) TRIM5 識別 HSV-1 結構蛋白 VP19C 并激活 NF- κ B 抗病毒信號通路

e) 敲除 CypA 顯著抑制 HSV-1 感染和復制

f) CypA 抑制劑抑制 HSV-1 在神經細胞系內的感染和復制

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1014376

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