上海
不少人發(fā)現(xiàn)，孕期感冒、感染發(fā)炎后，生出的孩子長大后更容易出現(xiàn)記憶差、情緒敏感等問題，而且女孩往往比男孩更容易出現(xiàn)這類精神發(fā)育相關(guān)異常，但一直說不清為什么會有這種男女差別。
基于此，2026年7月5月，曼徹斯特大學(xué)Reinmar Hager研究團(tuán)隊(duì)在Brain, Behavior, and Immunity雜志發(fā)表了“Maternal immune activation induces sex-dependent metabolic, epigenetic and GABAergic trajectories in the hippocampus”揭示了母體免疫激活會誘發(fā)海馬體中呈性別依賴性的代謝、表觀遺傳和GABA能發(fā)育軌跡。
孕期母體免疫炎癥會升高后代神經(jīng)發(fā)育疾病患病風(fēng)險(xiǎn)，損傷存在性別差異。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)僅雌性子代出現(xiàn)記憶缺陷，海馬腦區(qū)易受損。雌性先天線粒體代謝更強(qiáng)，母體炎癥會干擾其線粒體發(fā)育、擾亂基因表觀調(diào)控，破壞抑制性突觸成熟，誘發(fā)行為異常。雌雄先天代謝差異造成腦部損傷程度不同，可為疾病預(yù)判與治療提供參考。
圖一 孕期炎癥雙向改變雌雄小鼠空間記憶
作者首先通過物體位置記憶測試判斷小鼠空間記憶能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，能分辨物體新老位置代表記憶正常，無偏好則說明記憶受損。
普通雌鼠記憶穩(wěn)定，孕期炎癥雌鼠分辨能力明顯變差；正常雄鼠本身分不清位置，炎癥雄鼠反而記憶更好。性別和孕期炎癥存在明顯交互效應(yīng)，青春期僅雌鼠記憶受損，成年后僅雄鼠辨別能力提升。
青春期各組總探索時(shí)長差別不大，成年后出現(xiàn)性別差異，炎癥雄鼠主動探索物體的時(shí)間顯著更少。
圖二 RNA測序分析
作者對孕晚期胎鼠海馬開展基因測序，母體炎癥僅讓雌性胎鼠出現(xiàn)249個(gè)表達(dá)異常基因，雄性幾乎無變化。
這些基因主要富集在線粒體能量代謝、結(jié)構(gòu)形成及表觀遺傳調(diào)控通路，線粒體相關(guān)通路整體激活。異常基因與自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因高度重合，也和其他母體炎癥模型腦組織異常基因重疊。
圖三 性別差異調(diào)控GABA能神經(jīng)元發(fā)育
作者最后觀察母體免疫炎癥與性別對抑制性GABA神經(jīng)發(fā)育的影響，發(fā)現(xiàn)成年海馬出現(xiàn)明顯改變。
母體炎癥升高的炎癥因子會提升雌性小鼠NKCC1基因啟動子乙酰化水平，使其NKCC1基因表達(dá)上調(diào)；
雌性獨(dú)有的NKCC1/KCC2蛋白比值升高，而雌雄本身相比，雌性兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)都更高，但KCC2蛋白總量不受炎癥影響。
總結(jié)
本研究清晰揭示母體免疫炎癥與先天性別差異共同調(diào)控海馬發(fā)育的分子機(jī)制，闡明線粒體代謝、表觀遺傳是雌性子代更易出現(xiàn)認(rèn)知損傷的核心原因，為解釋精神發(fā)育疾病顯著的男女發(fā)病差異提供全新理論依據(jù)，也為針對性開發(fā)性別差異化干預(yù)、防治策略提供重要分子靶點(diǎn)。
文章來源：
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2026.106895
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