綜述｜免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)在氯胺酮抗抑郁中的研究進(jìn)展

免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)在氯胺酮抗抑郁中的研究進(jìn)展

汪秋鳳1 張廣芬2 孫合亮1 楊建軍1 王忠云1

1江蘇省人民醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科

2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院麻醉科

通信作者：王忠云

Email: zywang1970@126.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82371283）

【摘要】抑郁癥是一種發(fā)病率高、自殺風(fēng)險(xiǎn)大的慢性精神疾病，嚴(yán)重危害患者身心健康。氯胺酮作為一種在臨床上廣泛使用的全身麻醉藥，具有快速有效抗抑郁作用。氯胺酮抗抑郁作用與免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，本文就免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)在氯胺酮抗抑郁中的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為抑郁癥患者的治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】抑郁；氯胺酮；免疫系統(tǒng)

抑郁癥是一種常見的情緒障礙，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣減退等。臨床常用抗抑郁藥主要作用于單胺能系統(tǒng)和五羥色胺能系統(tǒng)，但存在起效慢、有效率偏低等問題［1-2］。氯胺酮是一種非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid， NMDA）受體拮抗藥，具有快速有效抗抑郁作用。

免疫系統(tǒng)由免疫細(xì)胞、免疫因子和免疫器官等組成，主要功能是識(shí)別并清除病原體和異常細(xì)胞等有害成分。免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)指免疫系統(tǒng)通過與外界環(huán)境及系統(tǒng)內(nèi)部各組成部分間的相互作用，維持一種即避免損傷自己又可清除異物的平衡狀態(tài)［3］。2010年，Leonard等［4］提出免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡在抑郁癥病理生理改變中發(fā)揮重要作用，抑郁患者外周和中樞中均表現(xiàn)出免疫細(xì)胞異常激活和促炎因子水平升高等免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡現(xiàn)象［5］。

外周免疫與中樞在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中并非獨(dú)立作用而是保持雙向交流。抑郁癥患者外周CD5+中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著增加，且在抑郁癥小鼠模型中觀察到該類細(xì)胞優(yōu)先向海馬區(qū)轉(zhuǎn)移，吞噬神經(jīng)元樹突棘而誘發(fā)小鼠抑郁樣行為［6］。慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激小鼠伏隔核內(nèi)維持血腦屏障結(jié)構(gòu)功能正常的關(guān)鍵蛋白Claudin-5與Occludin表達(dá)降低，血腦屏障結(jié)構(gòu)破壞，外周細(xì)胞因子進(jìn)入腦組織，從而促進(jìn)抑郁樣行為［7］。因此，免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡在抑郁的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，而恢復(fù)免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)是氯胺酮抗抑郁作用的關(guān)鍵機(jī)制之一[7]。本文從免疫細(xì)胞和免疫因子兩方面闡述免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)在氯胺酮抗抑郁中的作用及相關(guān)機(jī)制。

免疫細(xì)胞在氯胺酮抗抑郁中的作用

免疫細(xì)胞是免疫系統(tǒng)發(fā)揮功能的主力軍，其數(shù)量、亞群和功能等異常均可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡。氯胺酮抗抑郁作用常涉及調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、Th17和巨噬細(xì)胞的活化和功能。

小膠質(zhì)細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞。在生理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞主要處于靜息態(tài)，可保護(hù)和營養(yǎng)神經(jīng)元及調(diào)節(jié)突觸發(fā)生等。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)遭遇實(shí)質(zhì)性損傷、病原體入侵或神經(jīng)退行性病變時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞分化為功能拮抗的兩種亞型：經(jīng)典活化促炎表型（M1型）和替代活化抗炎表型（M2型）。其中，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎因子，可誘發(fā)神經(jīng)炎癥［8］。

Tan等［9］研究表明，慢性束縛應(yīng)激（chronic restraint stress， CRS）小鼠海馬的活化小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和P2X7R顯著升高。氯胺酮可下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞活化的關(guān)鍵受體P2X7R水平。Mares-Barbosa等［10］在成年小鼠腹腔注射氯胺酮30 mg/kg，結(jié)果表明，P2X7R水平降低，提示P2X7R的下調(diào)可能是氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的靶點(diǎn)。

慢性應(yīng)激或炎癥影響海馬M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的犬尿氨酸途徑，促進(jìn)犬尿氨酸代謝為喹啉酸（quinolinic acid， QUIN），過度激動(dòng)NMDA受體導(dǎo)致神經(jīng)毒性［11］。Verdonk等［2］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，單次劑量氯胺酮90 mg/kg可減弱脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）誘導(dǎo)的小鼠海馬區(qū)M1小膠質(zhì)細(xì)胞活性，抑制血紅素加氧酶1過表達(dá)，減少Q(mào)UIN的產(chǎn)生，改善LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性和抑郁樣行為。該團(tuán)隊(duì)對(duì)抑郁癥患者使用氯胺酮0.5 mg/kg靜脈輸注治療，在輸注前、輸注后均采用蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表（montgomery-asberg depression rating scale， MADRS）進(jìn)行抑郁癥狀評(píng)估，同時(shí)檢測外周血犬尿烯酸（kynurenic acid， KYNA）和QUIN的濃度變化。該研究對(duì)治療前的KYNA/QUIN比值與治療后MADRS評(píng)分進(jìn)行線性回歸分析，結(jié)果表明，KYNA/QUIN比值是抑郁癥患者對(duì)氯胺酮治療反應(yīng)的預(yù)測因子。該研究進(jìn)一步通過QUIN相對(duì)變化與MADRS評(píng)分相對(duì)變化的回歸分析發(fā)現(xiàn)，QUIN的相對(duì)變化是MADRS評(píng)分相對(duì)變化的顯著預(yù)測因子，提示氯胺酮治療后QUIN水平的下降可預(yù)測MADRS評(píng)分的降低。王楠等［12］研究表明，氯胺酮10 mg/kg腹腔注射后大鼠的不動(dòng)時(shí)間明顯減少，明顯下調(diào)促炎因子和犬尿氨酸。以上研究提示氯胺酮可能通過下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞中IDO活性和含量，使QUIN和促炎因子減少，最終發(fā)揮抗抑郁作用。

星形膠質(zhì)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞占人腦膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的20%～40%，可維持神經(jīng)元環(huán)境穩(wěn)定和調(diào)節(jié)神經(jīng)元信息處理，其數(shù)量減少或功能損傷會(huì)引起膽固醇和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）含量紊亂和離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)等［13］。氯胺酮可能通過調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)物質(zhì)交換和運(yùn)輸來改善膽固醇、BDNF含量異常和離子水平紊亂，最終發(fā)揮抗抑郁作用。

星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌攜帶膽固醇的載脂蛋白ApoE，神經(jīng)元攝取并利用膽固醇，有助于樹突和軸突的生長、突觸的維護(hù)和形成［14］。抑郁癥動(dòng)物模型和抑郁癥患者尸檢樣本的前扣帶皮層、膝下皮層、背外側(cè)前額葉皮層、眶額葉皮層和杏仁核等腦區(qū)均發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞密度或數(shù)量降低［15］。星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量不足引起膽固醇產(chǎn)生減少，最終導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)和功能受損。Lasi等［16］通過毒素滲透溶血素O的熒光標(biāo)記膽固醇特異性膜結(jié)合結(jié)構(gòu)域D4，直接監(jiān)測加入氯胺酮后星形膠質(zhì)細(xì)胞的膽固醇分布及密度變化，結(jié)果表明氯胺酮可增加星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞外膽固醇含量。Gasull-Camós等［17］研究表明，小劑量氯胺酮不會(huì)使星形膠質(zhì)細(xì)胞合成膽固醇總量增加，但是可能通過阻礙內(nèi)吞作用，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞漿膜中膽固醇含量增加，促進(jìn)膽固醇向神經(jīng)元流動(dòng)，最終影響抑郁小鼠模型中突觸結(jié)構(gòu)功能。

BDNF可與酪氨酸受體激酶B（tyrosine kinase receptortype B， TrkB）受體結(jié)合，影響多種細(xì)胞信號(hào)通路進(jìn)而增強(qiáng)突觸效能，其含量紊亂與抑郁癥密切相關(guān)。氯胺酮通過提高cAMP活性，抑制刺激誘發(fā)的鈣離子興奮性，改變囊泡-質(zhì)膜相互作用，減弱通道向質(zhì)膜遞送囊泡并改變囊泡融合孔結(jié)構(gòu)和內(nèi)容物的釋放和攝取，提高胞外BDNF含量［13］。在生理pH值下，氯胺酮滲透囊泡膜后，靜電改變影響膜孔結(jié)構(gòu)的各向異性，抑制內(nèi)吞囊泡裂變來干擾星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取細(xì)胞外BDNF［18］。

氯胺酮還可通過調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞Kir4.1囊泡遷移率導(dǎo)致Kir4.1密度降低，維持細(xì)胞外鉀離子穩(wěn)態(tài)。Cui等［19］研究表明，抑郁模型大鼠外側(cè)韁核（lateral habenula， LHb）Kir4.1 mRNA和蛋白質(zhì)水平均上調(diào)，過表達(dá)的Kir4.1降低鉀離子濃度，引起神經(jīng)元膜電位超極化和神經(jīng)元爆發(fā)性電活動(dòng)，驅(qū)動(dòng)抑郁樣行為。該團(tuán)隊(duì)Yang等［20］通過對(duì)CRS小鼠腹腔注射氯胺酮10 mg/kg，拮抗LHb神經(jīng)元NMDA受體抑制神經(jīng)元爆發(fā)活性，從而快速緩解抑郁樣行為。Bozic′等［21］用編碼熒光標(biāo)記的Kir4.1（Kir4.1-EGFP）質(zhì)粒轉(zhuǎn)染培養(yǎng)的大鼠皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞，2.5或25 μmol/L氯胺酮處理后，監(jiān)測靜息時(shí)Kir4.1-EGFP囊泡移動(dòng)性，結(jié)果表明，氯胺酮減弱Kir4.1囊泡遷移率，并可能通過cAMP依賴性機(jī)制，降低星形膠質(zhì)細(xì)胞表面Kir4.1密度。Bensel等［22］研究表明，氯胺酮結(jié)合別構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)，促進(jìn)馬達(dá)蛋白從微管上脫離，減弱動(dòng)力蛋白驅(qū)動(dòng)Kir4.1囊泡移動(dòng)，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞表面Kir4.1密度降低，發(fā)揮抗抑郁作用。

Th17細(xì)胞和巨噬細(xì)胞Th細(xì)胞系主要包括Th1、Th17和Treg。Th17是發(fā)揮促炎作用的T細(xì)胞亞群，其特征在于表達(dá)RAR相關(guān)孤兒受體γt（RAR-related orphan receptor γt，RORγt）并合成一系列細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（interleukin， IL）-17、IL-21和IL-22［23］。Ghosh等［24］研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者的IFN-γ+ IL-17+ T細(xì)胞分泌更多的IL-17，IL-17水平與漢密爾頓抑郁量表評(píng)分顯著相關(guān)。Th17細(xì)胞的正常活化是由信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）啟動(dòng)、誘導(dǎo)RORγt的表達(dá)并維持其穩(wěn)定性與轉(zhuǎn)錄活性來保障的［25］。Lee等［25］研究表明，在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎小鼠模型中，氯胺酮通過抑制 CD4+T細(xì)胞中STAT3的磷酸化、RORγt和IL-21的表達(dá)來抑制Th17細(xì)胞的分化和增殖，減少IFN-γ+IL-17+和GM-CSF+IL-17+T細(xì)胞的數(shù)量。此外，Nowak等［26］臨床研究表明，氯胺酮促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，降低腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）-α、IL-6等表達(dá)；其體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，亞麻醉劑量氯胺酮可通過誘導(dǎo)高水平CD163和原癌基因酪氨酸激酶并刺激哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mammalian target of rapamycin， mTOR）相關(guān)基因表達(dá)，使人單核細(xì)胞向M2巨噬細(xì)胞極化，發(fā)揮抗炎作用。以上研究提示氯胺酮可調(diào)控Th17和巨噬細(xì)胞極化，抑制慢性免疫激活調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡，發(fā)揮抗抑郁作用。

免疫因子在氯胺酮抗抑郁中的作用

免疫因子包含細(xì)胞因子、抗體和補(bǔ)體等，主要由免疫細(xì)胞產(chǎn)生釋放，可執(zhí)行識(shí)別、免疫應(yīng)答和調(diào)控免疫細(xì)胞活性等功能。目前，相關(guān)研究主要探討氯胺酮通過抑制免疫細(xì)胞異常激活以及下調(diào)細(xì)胞因子水平，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制。此外，也有少量研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體可能參與氯胺酮抗抑郁作用。

細(xì)胞因子 細(xì)胞因子分為促炎因子與抗炎因子，其表達(dá)水平異常導(dǎo)致免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡，引起機(jī)體組織損傷。Roman等［27］研究表明，與正常患者比較，抑郁癥患者血漿IL-6、IL-1和TNF-α濃度顯著升高。IL-1、INF-γ和TNF-α等促炎因子通過增加IDO活性，減少色氨酸向5-羥色胺降解，增加活性氧并過度激動(dòng)NMDA受體，導(dǎo)致海馬損傷和抑郁的發(fā)生發(fā)展［28］。Wang等［29］研究表明，連續(xù)6次輸注艾司氯胺酮后，患者血漿中的皮質(zhì)醇、IL-6和TNF-α水平顯著降低，而抗炎因子IL-4水平則升高，其快感缺乏也得到緩解。Tan等［9］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦提示，氯胺酮可下調(diào)慢性應(yīng)激小鼠的TNF-α和IL-6水平，改善抑郁樣行為。Cheng等［30］研究表明，TNF-α破壞血腦屏障結(jié)構(gòu)，TNF-α抑制劑可修復(fù)血腦屏障并逆轉(zhuǎn)小鼠長期學(xué)習(xí)性無助。以上研究提示氯胺酮可能通過降低TNF-α水平，間接減輕血腦屏障損傷，進(jìn)而改善抑郁。

補(bǔ)體 補(bǔ)體系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，由三十多種血漿蛋白和膜蛋白組成，其中補(bǔ)體成分3（complement component 3， C3）是補(bǔ)體系統(tǒng)的核心效應(yīng)分子，在正常情況下以非活性形式存在，但在特定刺激下可以被激活，參與免疫反應(yīng)［31］。Welters等［32］研究表明，氯胺酮能以濃度依賴方式抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。在神經(jīng)退行性疾病模型中，NF-κB可通過上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞中C3的表達(dá)，增強(qiáng)神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致突觸密度降低和樹突形態(tài)受損［33］。此外，Campbell等［34］研究表明，抑郁癥患者海馬及前額葉皮質(zhì)區(qū)突觸數(shù)量與功能均下降。以上研究提示氯胺酮可能通過抑制NF-κB活性進(jìn)而下調(diào)C3表達(dá)，改善突觸結(jié)構(gòu)與功能，這或許是其所發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制之一。

小 結(jié)

氯胺酮可通過調(diào)控免疫細(xì)胞和免疫因子，糾正免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而發(fā)揮抗抑郁作用。未來研究應(yīng)深入探究不同類型免疫細(xì)胞及免疫因子在氯胺酮抗抑郁中的功能與具體機(jī)制，同時(shí)致力于開發(fā)針對(duì)免疫通路的新型抗抑郁藥物。這不僅有助于揭示氯胺酮抗抑郁的免疫學(xué)機(jī)制，還能為抑郁癥的治療帶來創(chuàng)新策略和方法，對(duì)提升治療效果具有重要的科學(xué)和臨床意義。

參考文獻(xiàn)略。

DOI:10.12089/jca.2026.06.013