AD治療新靶點：MS4A6A實現小膠質細胞“增強保護+抑制炎癥”雙向調控 | AAIC 2026

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保護與炎癥的“天平”：MS4A6A如何同時調控小膠質細胞的兩面功能

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撰文：易艾藍

近年來，抗淀粉樣蛋白療法為阿爾茨海默病（AD）治療帶來了突破。然而，這類療法在激活小膠質細胞清除β-淀粉樣蛋白（Aβ）的同時，也通過Fc受體觸發了炎癥反應，部分患者出現了與炎癥相關的神經損傷。如何在不加劇炎癥的前提下增強小膠質細胞的保護功能，成為臨床轉化中亟待解決的難題。

在即將到來的2026阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC 2026）上，復旦大學附屬華山醫院郁金泰教授團隊將帶來一項重磅研究。該研究整合了73萬人的遺傳大數據，首次構建了Ms4a6d基因敲除的APP/PS1小鼠模型，系統揭示了MS4A6A/Ms4a6d對小膠質細胞功能的精確調控機制。結果證實，MS4A6A/Ms4a6d缺失會同時削弱小膠質細胞對Aβ的清除能力并加劇神經炎癥。這一發現不僅厘清了MS4A6A在AD中的因果方向，更為AD治療提供了一個兼具“增強保護”與“抑制炎癥”雙重優勢的全新靶點。

遺傳大數據鎖定MS4A6A：

新突變關聯AD風險與Aβ病理

研究團隊首先整合了英國生物銀行（UK Biobank）、Kunkle階段1和FinnGen三大隊列共734,121名受試者的全基因組關聯研究（GWAS）數據，對MS4A6A基因的單核苷酸多態性（SNP）與AD風險進行了系統分析。結果不僅驗證了既往報道的rs610932（T等位基因）、rs7232（A等位基因）、rs583791（C等位基因）等與AD風險降低的關聯，更首次發現了四個新的AD風險位點（rs638872、rs2243987、rs592496、rs646924）和一個保護性位點（rs114844671）（圖1）。

圖1：MS4A6A基因區域SNP與AD風險關聯的曼哈頓圖，顯示新發現的風險位點（rs638872、rs2243987、rs592496、rs646924）和保護性位點（rs114844671）

這些SNP均位于MS4A6A基因的非編碼區，提示它們很可能通過調控基因表達水平來影響AD風險。為驗證這一假說，團隊利用CRISPR-Cas9基因編輯技術在人類小膠質細胞系（HMC3）中構建了rs646924的點突變模型（圖2）。結果證實，風險等位基因（A）顯著降低了MS4A6A的表達水平——表達越低，AD風險越高。

圖2：rs646924點突變后HMC3細胞MS4A6A mRNA表達水平，風險等位基因（A）顯著降低表達（*P<0.05）

為進一步明確MS4A6A與AD病理的關聯，團隊分析了中國CABLE隊列中MS4A6A SNP與腦脊液（CSF）生物標志物的相關性。絕大多數SNP與CSF中Aβ42水平顯著相關（圖3），而與顆粒蛋白前體或α-突觸核蛋白水平無顯著關聯。這表明MS4A6A可能通過特異性影響Aβ病理來參與AD發病，而Aβ清除效率的差異或許是連接遺傳變異與疾病風險的關鍵環節。

圖3：MS4A6A基因SNP與CSF Aβ42水平關聯的森林圖

小膠質細胞特異性表達：

MS4A6A缺失直接削弱Aβ清除

那么，MS4A6A究竟在哪個環節發揮作用？團隊利用AD患者死后腦組織免疫熒光染色發現，MS4A6A特異性地表達于小膠質細胞，而非星形膠質細胞（圖4）。在小鼠腦組織RNA-scope原位雜交中也證實，超過92%（多數情況下達100%）的Ms4a6d表達于小膠質細胞(圖5）。這一表達特異性將研究焦點明確指向了小膠質細胞功能。

圖4：人死后腦組織免疫熒光顯示MS4A6A特異性表達于Iba1+小膠質細胞，>92%表達于小膠質細胞，標尺=20μm

圖5：小鼠腦組織RNA-scope顯示Ms4a6d與Aif1+小膠質細胞共定位，>92%表達于小膠質細胞，標尺=20μm

為直接驗證MS4A6A對Aβ清除的影響，團隊構建了Ms4a6d基因敲除小鼠，并將其與AD模型APP/PS1小鼠雜交。在1月齡（尚未形成Aβ斑塊）的小鼠中，通過顱內微透析給予γ-分泌酶抑制劑后，監測腦組織間液中Aβ1-x的清除速率。

結果發現，Ms4a6d缺陷小鼠的Aβ清除速率顯著慢于對照組（圖6），MS4A6A缺失直接削弱了大腦清除Aβ的能力。結合遺傳學數據中風險等位基因降低MS4A6A表達、而表達降低又削弱Aβ清除這一完整的因果鏈條，一個清晰的圖景開始浮現：MS4A6A通過調控小膠質細胞功能參與AD發病，其缺失帶來的Aβ清除障礙可能是AD風險增加的直接原因。

圖6：顱內微透析顯示Ms4a6d缺陷小鼠Aβ清除速率顯著慢于對照組

保護失能與炎癥失控：

MS4A6A缺失的雙重打擊

在17月齡APP/PS1小鼠中，團隊利用高分辨率共聚焦顯微鏡系統分析了斑塊相關小膠質細胞的功能，結果揭示了Ms4a6d缺陷帶來的兩個層面的功能損害。

1.第一重打擊：保護功能喪失

正常小膠質細胞會形成厚實的突起緊密包裹Aβ斑塊，一方面限制有毒的Aβ原纖維向外擴散，另一方面促進斑塊壓縮為致密結構。而Ms4a6d缺陷的小膠質細胞對斑塊的包繞顯著減少，突起無法正常增厚擴展，僅在末端形成微小“球莖”；同時，胞內淀粉樣蛋白含量和吞噬體標志物CD68均顯著降低，表明吞噬功能同樣受損。

這兩方面的缺陷疊加，導致Aβ斑塊負荷顯著增加、斑塊結構更加松散彌散。斑塊周圍的軸突球體顯著增多，這些結構可直接破壞神經傳導，而突觸后標志物PSD95也出現明顯下降。行為學上，Ms4a6d缺陷小鼠在新物體識別測試中對新物體的探索時間顯著減少，提示認知功能損害更為嚴重。

2.第二重打擊：炎癥反應失控

既往研究在外周巨噬細胞中發現，Ms4a6d可通過激活JAK2來抑制下游NF-κB信號通路。團隊在AD小鼠模型中證實了該通路的存在：正常斑塊相關小膠質細胞在靠近Aβ沉積的部位大量積聚磷酸化JAK2，而Ms4a6d缺陷小膠質細胞中這一激活信號顯著減弱；與此同時，NF-κB活化標志物磷酸化p65則顯著增強。

值得關注的是，在Ms4a6d缺陷小鼠的星形膠質細胞中也觀察到了磷酸化p65的升高，提示缺陷小膠質細胞釋放的炎癥因子可能波及周圍細胞，放大了全腦的炎癥反應。NF-κB活化后下游NLRP3炎癥小體被激活，免疫印跡結果顯示Ms4a6d缺陷小鼠腦內NLRP3表達顯著升高，促炎細胞因子IL-1β水平也明顯增加。保護功能的喪失與炎癥的失控同時發生，這一雙重打擊完整地解釋了MS4A6A缺失如何從兩個維度協同推動AD病理進展。

從相關性到因果性：

AD中MS4A6A上調實為代償性保護反應

基于上述發現，一個關鍵問題浮出水面：既然MS4A6A表達降低有害，為何AD患者腦中該基因反而升高？此前有研究基于AD患者血漿MS4A6A水平升高，提出“抑制MS4A6A可能具有治療價值”的結論。但本研究的因果證據指向了完全相反的方向。

在MS4A6A過表達實驗中，團隊在人類小膠質細胞系中過表達MS4A6A后進行RNA測序。結果發現過表達可廣泛上調斑塊相關反應基因（如TREM2）的表達，同時抑制炎癥信號通路。研究還發現，隨著小鼠年齡增長，腦內Ms4a6d表達水平逐漸升高。這很可能是機體在Aβ病理負擔加重時啟動的代償機制。

結合AD患者腦中MS4A6A表達升高的事實，研究團隊提出：這種升高并非AD的“因”，而是機體應對AD病理的“果”，是一種代償性保護反應，試圖通過上調MS4A6A來增強小膠質細胞清除Aβ和抑制炎癥的能力。傳統相關性研究將MS4A6A升高簡單歸為“有害”，恰恰顛倒了因果關系。

結語：

從73萬人的遺傳大數據，到基因編輯細胞模型，再到首個Ms4a6d缺陷AD小鼠模型，這項研究為MS4A6A與AD的關聯提供了從“相關性”到“因果性”的完整證據鏈。它不僅厘清了“為何AD患者腦中MS4A6A升高”這一長期矛盾，更揭示了一個兼具“增強保護”與“抑制炎癥”雙重優勢的全新治療靶點，其調控效應覆蓋了小膠質細胞參與AD病理的主要功能維度。未來，如何安全、有效地激活MS4A6A，將是這一靶點從實驗室走向臨床的關鍵一步。

審核專家：焦海珊博士 復旦大學附屬華山醫院

責任編輯：老豆芽

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