預警三信號各司其職！TSLP、IL-33、IL-25分工協同機制

三大上皮預警素的發現，實現哮喘治療從下游抑制到源頭阻斷的思路革新。

氣道上皮細胞受過敏原、呼吸道病毒、空氣污染物等外界刺激后，會主動釋放一類啟動免疫級聯反應的信號因子，統稱為上皮預警素，關鍵成員即胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）、白介素（IL）-33、IL-25。三類預警素作用于炎癥通路上游，可激活樹突狀細胞（DCs）、2型固有淋巴細胞（ILC2s）、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞及2型輔助性T細胞（Th2），共同介導哮喘失衡的氣道免疫反應 [1-4] 。

盡管三者作用靶細胞存在重疊，但在細胞來源、釋放時序、受體結合模式、介導的炎癥程序上存在差異。本文系統梳理TSLP、IL-33、IL-25各自獨特的細胞來源、調控通路、免疫效應及氣道重塑相關作用，對比三者在哮喘炎癥發生、發展全程中的分工與協同機制，為異質性重度哮喘的精準靶向治療提供理論依據，同時梳理該領域后續研究方向。

三大氣道預警素：功能各異、協同交織的炎癥調控網絡

隨著 氣道炎癥機制研究的逐步深入， TSLP、IL-33與IL-25 三類上皮源性細胞因子被統稱為“上皮預警素” 。三者在哮喘氣道炎癥調控網絡中承擔 差異化功能 ，通路間既存在交叉協同效應，又具備 不可替代 的生物學功能，共同搭建起一套相互聯動的氣道炎癥調控體系 [1-4] 。

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TSLP：介導2型與混合型炎癥的中樞放大器

TSLP在上皮細胞預警素中占據獨特地位，其表達完全依賴基因轉錄調控，存在明顯表達延遲。這一特性決定TSLP并非組織損傷早期的即刻預警信號，而是炎癥持續放大的核心驅動因子，承接上皮初始刺激信號，銜接下游適應性免疫應答，該特征對機制研究與臨床靶向治療均具備關鍵指導價值 [4] 。

■細胞來源、刺激因素與遺傳調控

TSLP的表達受轉錄和表觀遺傳機制的調控。氣道上皮接觸變應原、病毒RNA及氧化應激刺激后，可激活核因子κB（NF-κB）、信號轉導與轉錄激活因子（STAT）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，多條通路共同作用于TSLP基因啟動子，誘導TSLP合成釋放；同時TSLP基因位點的遺傳多態性，與哮喘發病易感性、患者臨床表型密切相關 [4] 。

■靶細胞活化與2型氣道炎癥驅動機制

TSLP通過TSLPR/IL-7Rα異二聚體受體復合物激活DCs、ILC2s、CD4 + T細胞、NK細胞、B細胞、巨噬細胞及肥大細胞等多種免疫細胞。作用于DC時，TSLP上調分化簇（CD）80/CD86/OX40配體表達，誘導C-C基序趨化因子配體（CCL）17/CCL22分泌；DCs遷移至引流淋巴結后，可誘導初始T細胞向Th2細胞極化。Th2細胞分泌IL-4，該細胞因子能夠介導B細胞發生免疫球蛋白E（IgE）類別轉換，進而促使肥大細胞發生脫顆粒反應；與此同時，TSLP可直接活化2型固有淋巴細胞與Th2細胞，誘導二者生成IL-5與IL-13，最終引發嗜酸性粒細胞炎癥以及氣道高反應性等典型2型炎癥表現 [4] 。

■介導非2型炎癥、氣道重塑及臨床意義

當機體處于促炎微環境時，TSLP可誘導DCs分泌IL-23與IL-6，推動初始T細胞分化為Th17細胞；Th17釋放IL-17A，最終誘發中性粒細胞炎癥，這也是抗TSLP單克隆抗體對非嗜酸粒細胞性哮喘同樣有效的核心機制。

在氣道重塑進程中，TSLP多重參與氣道結構性損傷：誘導巨噬細胞向促纖維化M2型極化；通過上調血管內皮生長因子（VEGF）促進氣道新生血管生成；刺激氣道平滑肌細胞遷移，介導氣道平滑肌與肥大細胞交叉活化；促進肺成纖維細胞大量合成膠原，多重效應共同誘發氣道壁增厚、上皮下纖維化等不可逆氣道重塑病變 [4] 。

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IL-33：連接急性上皮損傷與氣道功能障礙的關鍵介質

IL-33的生物學特征與TSLP存在區別：該分子提前合成并儲存于氣道上皮、內皮細胞核內，屬于典型損傷相關分子模式（DAMP）分子；僅在細胞壞死、氣道上皮屏障破損時快速釋放，無需新蛋白合成，可即刻啟動炎癥信號 [4] 。

■細胞來源與活化釋放形式

IL-33主要由氣道上皮細胞和內皮細胞儲存。病毒感染、氧化應激和過敏原蛋白酶均可導致其釋放。釋放的全長IL-33可被蛋白酶切割為更短、活性更高的“還原型”亞型，也可被氧化為“氧化型” [4] 。

■信號通路與疾病表型關聯

不同形式的IL-33激活不同的信號通路。還原型IL-33主要通過致瘤抑制蛋白2（ST2）受體和白介素1受體輔助蛋白（IL-1RAcP）復合物發出信號，激活髓樣分化蛋白88（MyD88）依賴性通路。它與疾病的嚴重程度、氣流受限以及對激素治療反應不佳密切相關。

氧化型IL-33則獨特地觸發晚期糖基化終末產物受體/表皮生長因子受體（RAGE/EGFR）介導的非經典信號通路，這可能與其在促進上皮修復和氣道重塑中的作用有關，如促進杯狀細胞分化 [4] 。

■炎癥協同放大作用

盡管IL-33是刺激ILC2有效的已知信號分子之一，但它本身并不能獨自啟動強大的炎癥反應。它需要與TSLP或IL-25協同作用，才能有效地增強ILC2的存活與活化，進而放大嗜酸性粒細胞性炎癥 [4] 。

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IL-25：維持慢性2型氣道免疫的關鍵因子

IL-25又稱IL-17E，在三類預警素中定位獨特：不啟動急性早期炎癥，重要功能是穩定、維持已建立的慢性2型氣道炎癥，尤其適用于以氣道黏液高分泌、激素治療不敏感為特征的哮喘表型 [4] 。

■細胞來源與表達調控

IL-25主要由氣道特殊化學感應上皮細胞-簇細胞合成分泌。與IL-33屏障破損后被動釋放不同，IL-25是簇細胞在長期慢性上皮應激刺激下，持續、可控地主動分泌，不依賴急性組織損傷 [4] 。

■靶向細胞與信號通路

IL-25結合IL-17RA/IL-17RB異二聚體受體復合物，通過銜接蛋白Act1向下傳導信號，依次激活NF-κB、MAPK、C/EBP等轉錄程序，信號持續緩慢釋放，是區別于IL-33、TSLP的核心特征 [4] 。

■免疫協同與氣道黏液調控作用

IL-25核心功能為擴增、穩定致病性ILC2亞群：提升ILC2代謝活性、延長細胞存活周期，誘導產生激素抵抗型ILC2，持續分泌IL-5、IL-13，維持長期慢性2型炎癥。同時IL-25可與TSLP、IL-33任意組合協同，進一步提升ILC2存活能力，放大氣道炎癥。此外，IL-25直接驅動杯狀細胞分化和黏蛋白5AC（MUC5AC）表達上調，是氣道黏液高分泌和管腔阻塞的直接原因之一 [4] 。

總之，三大預警素構成了一個精密的時序性調控網絡：IL-33是“即時警報器”?，在組織損傷時第一時間發出信號；TSLP是“中央放大器”?，負責將預警信號擴大并持續傳遞給適應性免疫系統；IL-25則是“慢性維持者”?，確保長期的2型炎癥狀態得以持續 [4] 。

臨床轉化瓶頸：上皮預警素靶向療法現存難題與研究展望

基于三類上游預警素的核心致病機制，靶向該通路的生物制劑已實現臨床轉化，改變既往僅針對下游炎癥因子干預的哮喘治療模式。但從基礎機制研究落地至臨床精準診療，該類靶向療法仍存在多項亟待解決的現實難題。

生物標志物缺乏： 與臨床中常用的嗜酸性粒細胞計數和呼出氣一氧化氮分數（FeNO）不同，目前尚無公認的、可用于指導患者篩選的TSLP、IL-33或IL-25閾值用于患者分層篩選。這限制了臨床試驗中患者選擇的精準性 [4] 。

頭對頭比較的缺失： 目前尚無任何已發表的、將預警素靶向藥物與現有的下游生物制劑進行直接比較的臨床試驗。這是臨床決策中一個亟待解決的關鍵環節 [4] 。

長期安全性未知： 上皮預警素參與機體天然防御，可調控抗病毒干擾素應答；長期阻斷TSLP/IL-33/IL-25信號通路，是否削弱人體抗病毒、抗細菌免疫功能尚不明確，需依托上市后長期隨訪、真實世界研究持續監測安全性風險 [4] 。

人體組織數據不足： 目前關于預警素的許多機制性證據（特別是IL-25和簇細胞的功能）很大程度上來源于體外細胞培養和鼠類模型。針對人類哮喘氣道樣本開展的IL-25、簇細胞分層、系統性研究仍鮮少，人體臨床證據有待補充完善 [4] 。

小結：

TSLP、IL-33、IL-25在哮喘發病中各司其職、功能互補：TSLP為轉錄依賴的中樞放大器，可覆蓋各類哮喘內型；IL-33為預儲存DAMP分子，主導急性哮喘發作、激素抵抗（病毒誘發型哮喘尤為突出）；IL-25由簇細胞分泌，負責維持慢性炎癥，介導黏液高分泌型哮喘。靶向上游預警素標志哮喘治療從下游阻斷向源頭干預的范式轉變。未來需加速生物標志物開發、開展頭對頭試驗、完善長期安全性數據，并加強人組織水平研究，以真正實現預警素靶向治療的精準化。

參考文獻：

[1]Dorscheid D, Gauvreau GM, Georas SN, et al. Airway epithelial cells as drivers of severe asthma pathogenesis. Mucosal Immunol. 2025;18(3):524-536.

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[3]Camelo A, Rosignoli G, Ohne Y, et al. IL-33, IL-25, and TSLP induce a distinct phenotypic and activation profile in human type 2 innate lymphoid cells. Blood Adv. 2017;1(10):577-589.

[4]Sneha H R, Yarava Dhanush, Cuddapah Rajaram, et al. Epithelial alarmins TSLP, IL-33, and IL-25 in asthma pathogenesis: mechanistic roles and therapeutic implications.Mol Biol Rep. 2026 May 26;53(1):828

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