北京
近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院（簡稱，廣州健康院）聯合廣州國家實驗室、廣州醫科大學等單位在《PLoS Pathogens》發表研究成果，本研究揭示了蝙蝠沙貝冠狀病毒（sarbecovirus）Rc-o319對其天然宿主ACE2受體的特異性適配機制，闡明了其適配人 ACE2（hACE2）受體的結構限制，為評估冠狀病毒跨物種傳播提供了新的理論依據。
菊頭蝠（Rhinolophus bats）是沙貝冠狀病毒的天然宿主，評估這些病毒的跨物種傳播潛力是近年來公共衛生研究重點關注的方向之一。刺突蛋白（S 蛋白）介導的受體識別是冠狀病毒跨物種傳播的重要決定因素。Rc-o319 是一種從日本角菊頭蝠（Rhinolophus cornutus）中分離得到的沙貝冠狀病毒，其刺突蛋白的受體結合基序（receptor binding motif）有著9個氨基酸的缺失，從而具有較為獨特的受體結合特征。
研究團隊利用冷凍電鏡解析了Rc-o319刺突蛋白及其受體結合域（RBD）與日本角菊頭蝠ACE2受體的復合物結構。結果發現，Rc-o319受體結合基序（RBM）中特有的9個氨基酸缺失形成了獨特的β-環（beta-loop）結構，并與RBM環（RBM-loop）共同介導宿主ACE2識別（圖1）。同時，宿主ACE2上的Asn38糖基化修飾參與受體結合，并對病毒利用效率產生重要影響。
進一步研究表明，Rc-o319若要獲得人ACE2的利用能力，需要同時改變β-環和RBM環結構，單一區域變化不足以實現受體轉換，表明其存在明顯的跨物種傳播屏障。此外，ACE2上的Asn38糖基化還可限制多種沙貝病毒對受體的利用，可能構成重要的宿主防御機制（圖2）。該研究揭示了Rc-o319宿主適應性的結構基礎及其適配人ACE2受體的關鍵障礙，為理解沙貝冠狀病毒跨物種傳播機制和評估潛在溢出風險提供了重要理論依據。
廣州健康院王靜靜博士、博士研究生李澤萱和馬勇博士為本論文的共同第一作者。廣州健康院熊曉犁研究員、廣州國家實驗室陳新文研究員為本論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、廣州實驗室研發項目、廣東省自然科學基金和廣州市科技計劃項目等支持。
圖1 Rc-o319 RBD與日本角菊頭蝠ACE2受體復合物結構（A）Rc-o319 RBD 與角菊頭蝠ACE2（bACE2R.cor）復合物結構及互作界面的整體展示；（B）相互作用界面劃分成四個關鍵結合功能區域；（C-F）四個功能區域 - β-環和RBM環（beta-loop+RBM-loop）、片層（lamella）、錨定環（anchor loop）和小環（small loop）的具體相互作用和Asn38-糖基化的相互作用。
圖2 不同沙貝冠狀病毒S蛋白對角菊頭蝠ACE2 （bACE2R.cor ）的利用情況。(A) 不同沙貝冠狀病毒 S 蛋白根據系統發育關系（Clade 1–3）進行排序，并按照 RBD 類分組。Type I（type-1）RBD 毒株分別以紅色（SARS-CoV-2 分支，Clade 1b）和藍色（SARS-CoV-1 分支，Clade 1a）表示；Type II（type-2）為橙色；Type III 為綠色；Type IV（type-3）為棕色。利用 S2 抗體作為探針，通過流式細胞術檢測效應細胞表面的 S 蛋白表達水平；(B) 將表達 (A) 中刺突蛋白的效應細胞與表達 hACE2（黑）、bACE2R.cor（紅）和 bACE2R.cor-ΔGLC38（綠，Thr40Ala 突變以去除 Asn38 糖基化）的受體細胞混合和共培養。通過檢測細胞混合后 4、18 和 24 小時 GFP 陽性區域面積，定量分析細胞融合活性。 (C) 顯示了細胞混合后 18 小時、不同 ACE2 介導細胞融合的代表性圖像。
來源：中國病毒學英文版
編輯：吃一口小貓
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