CSA&TISC 2026 | 斑塊逆轉(zhuǎn)率從34%到68%！徐蔚海教授詳解ICAS藥物治療新證據(jù)

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藥物治療正在改寫(xiě)ICAS的治療邏輯

整理：易艾藍(lán)

長(zhǎng)期以來(lái)，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）的臨床管理遵循"事件驅(qū)動(dòng)"模式——患者出現(xiàn)卒中或短暫性腦缺血發(fā)作后方啟動(dòng)強(qiáng)化干預(yù)，這種被動(dòng)應(yīng)對(duì)的策略意味著治療往往滯后于病理進(jìn)程。此時(shí)，一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題由此浮現(xiàn)：在缺血事件發(fā)生之前，能否主動(dòng)干預(yù)并逆轉(zhuǎn)斑塊本身？

在2026年6月26日召開(kāi)的中國(guó)卒中學(xué)會(huì)第十二屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨天壇腦血管病會(huì)議（CSA&TISC 2026）上，北京協(xié)和醫(yī)院徐蔚海教授以"顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的逆轉(zhuǎn)"為題作專(zhuān)題報(bào)告，系統(tǒng)呈現(xiàn)了ICAS藥物治療的最新進(jìn)展。從強(qiáng)化他汀到PCSK9抑制劑，從斑塊逆轉(zhuǎn)的影像學(xué)證實(shí)到血管重構(gòu)模式的發(fā)現(xiàn)，逐步回答了顱內(nèi)斑塊不僅可被穩(wěn)定、更可被逆轉(zhuǎn)的臨床命題，為ICAS的治療策略從"被動(dòng)應(yīng)對(duì)事件"向"主動(dòng)管理斑塊"的轉(zhuǎn)變提供了證據(jù)支撐。

治療理念之變：從被動(dòng)應(yīng)對(duì)缺血到主動(dòng)管理斑塊

2025年《柳葉刀》委員會(huì)報(bào)告提出，動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)隱匿進(jìn)展、緩慢累積的病理過(guò)程，其臨床后果，如心肌梗死、卒中等往往在斑塊負(fù)荷已達(dá)相當(dāng)程度時(shí)才突然顯現(xiàn)，此時(shí)干預(yù)已無(wú)法逆轉(zhuǎn)已形成的組織損傷。因此，應(yīng)將干預(yù)窗口前移至斑塊形成之后、缺血事件出現(xiàn)之前，將臨床重心置于早期亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防、檢測(cè)與管理。

徐蔚海教授強(qiáng)調(diào)，這一理念轉(zhuǎn)變對(duì)現(xiàn)行體檢體系提出了新的功能要求：篩查不應(yīng)止步于識(shí)別傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，而應(yīng)拓展至亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的直接檢測(cè)，在就診者尚未出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)即啟動(dòng)干預(yù)（圖1）。

圖1：2025年柳葉刀委員會(huì)呼吁從"防缺血"轉(zhuǎn)向"防動(dòng)脈粥樣硬化"

而在治療策略層面，徐蔚海教授回顧了ICAS介入治療的循證歷程。從WINGSPAN到SAMMPRIS、VISSIT，再到CASSISS，多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)一致表明：血管內(nèi)治療聯(lián)合強(qiáng)化藥物在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)方面不優(yōu)于單純強(qiáng)化藥物治療。即便CASSISS-FU研究將隨訪延長(zhǎng)至平均7.4年，支架聯(lián)合藥物治療的長(zhǎng)期獲益仍未能抵消圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。

圖2：藥物治療仍是ICAS二級(jí)預(yù)防首選，CASSISS-FU延長(zhǎng)隨訪證實(shí)支架無(wú)長(zhǎng)期獲益

既然介入未能超越藥物，那么強(qiáng)化藥物治療本身能否實(shí)現(xiàn)斑塊的逆轉(zhuǎn)？圍繞這一核心問(wèn)題，徐蔚海教授系統(tǒng)梳理了從強(qiáng)化他汀到PCSK9抑制劑的證據(jù)鏈條。

藥物武器之變：從強(qiáng)化他汀到PCSK9抑制劑，斑塊逆轉(zhuǎn)的證據(jù)鏈條

強(qiáng)化他汀是逆轉(zhuǎn)顱內(nèi)斑塊的第一步。2019年，韓國(guó)STAMINA-MRI研究（77例，6個(gè)月）首次證實(shí)：在癥狀性ICAS患者中，強(qiáng)化他汀治療可顯著逆轉(zhuǎn)顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊并降低狹窄程度，且逆轉(zhuǎn)效果與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降幅及治療時(shí)間呈正相關(guān)——降得越多、時(shí)間越長(zhǎng)，斑塊回縮越明顯（圖3）。同年，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院基于經(jīng)顱多普勒超聲的前瞻性隊(duì)列研究（71例，2年）顯示，強(qiáng)化他汀治療后LDL-C達(dá)標(biāo)者（≤1.8mmol/L）第2年顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄逆轉(zhuǎn)率顯著高于未達(dá)標(biāo)組（34.7% vs 6.3%，P=0.017）（圖4）。

圖3：2019年STAMINA-MRI研究——強(qiáng)化他汀6個(gè)月可逆轉(zhuǎn)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊

圖4：2019年首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院研究——LDL-C達(dá)標(biāo)者（≤1.8mmol/L）2年狹窄逆轉(zhuǎn)率34.7% vs 未達(dá)標(biāo)組6.3%

PCSK9抑制劑是起效更快、降脂作用更強(qiáng)的新一代降脂藥物，且安全性良好。徐蔚海教授詳細(xì)介紹了PCSK9抑制劑的作用機(jī)制與臨床優(yōu)勢(shì)：以依洛尤單抗為代表的PCSK9抑制劑通過(guò)靶向循環(huán)中的PCSK9蛋白、減少LDL受體降解實(shí)現(xiàn)降脂，具有起效快（24~72小時(shí)內(nèi)血脂顯著下降）、降脂強(qiáng)（在他汀基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低LDL-C達(dá)59%）、效果穩(wěn)、安全性良好的特點(diǎn)。徐蔚海教授特別指出，從臨床實(shí)踐觀察來(lái)看，PCSK9抑制劑安全性良好，除個(gè)別患者出現(xiàn)局部輕微紅腫外，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外，PCSK9抑制劑還可顯著降低脂蛋白(a)水平并發(fā)揮抗炎作用（圖5）。

圖5：PCSK9抑制劑的作用機(jī)制與臨床優(yōu)勢(shì)

從冠狀動(dòng)脈到頸動(dòng)脈再到顱內(nèi)血管，PCSK9抑制劑逆轉(zhuǎn)斑塊的證據(jù)層層遞進(jìn)。在冠狀動(dòng)脈領(lǐng)域，2016年GLAGOV研究（968例，76周）和2022年P(guān)ACMAN-AMI研究（300例，52周）先后證實(shí)PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀可顯著逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈斑塊、減少脂質(zhì)核心、增厚纖維帽（圖6）。在頸動(dòng)脈領(lǐng)域，2025年SLICE-CEA CardioLink-8研究（63例隨機(jī)化，24周）顯示，依洛尤單抗聯(lián)合他汀可顯著縮小無(wú)癥狀重度頸動(dòng)脈狹窄患者的富含脂質(zhì)壞死核心體積（圖7）。

圖6：GLAGOV（2016）與PACMAN-AMI（2022）——PCSK9抑制劑逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊的RCT證據(jù)

圖7：2025年SLICE-CEA CardioLink-8——依洛尤單抗聯(lián)合他汀縮小頸動(dòng)脈LRNC體積

徐蔚海教授指出，隨著PCSK9抑制劑的臨床應(yīng)用，藥物治療的療效已大幅提升，既往介入與藥物對(duì)比研究的結(jié)論是否仍適用于當(dāng)前治療格局，值得重新審視。

北京協(xié)和醫(yī)院關(guān)鍵數(shù)據(jù)：PCSK9抑制劑使顱內(nèi)血管斑塊逆轉(zhuǎn)率翻倍

在PCSK9抑制劑逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的證據(jù)鏈中，顱內(nèi)段是最為薄弱的一環(huán)。不同于冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈可通過(guò)血管內(nèi)超聲或光學(xué)相干斷層掃描獲取高精度影像，顱內(nèi)血管評(píng)估只能依賴(lài)高分辨磁共振，且需要放射科的高度配合，研究開(kāi)展難度較大。

在這一背景下，徐蔚海教授團(tuán)隊(duì)基于前瞻性建立的高分辨磁共振成像數(shù)據(jù)庫(kù)，開(kāi)展了回顧性分析（圖8），納入連續(xù)行兩次HR-MRI檢查且間隔不少于6個(gè)月的ICAS（狹窄≥50%）患者，根據(jù)是否聯(lián)合依洛尤單抗分為聯(lián)合組（50例）和單用他汀組（129例）。聯(lián)合組隨訪間隔更短（7.7 vs 12.4個(gè)月，P<0.001）、癥狀性患者比例更高（92.0% vs 62.8%，P<0.001），基線其他特征均均衡。主要結(jié)局定義為斑塊響應(yīng)：從基線到隨訪粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)>5%，次要結(jié)局為從基線到隨訪，斑塊負(fù)荷和狹窄程度百分比（圖9）。

圖8：北京協(xié)和醫(yī)院研究設(shè)計(jì)——HR-MRI數(shù)據(jù)庫(kù)回顧性分析

圖9：HR-MRI評(píng)估及結(jié)局指標(biāo)定義

結(jié)果顯示，聯(lián)合組斑塊響應(yīng)率達(dá)68.0%，而單用他汀組僅為34.1%（P<0.001），即聯(lián)合治療使斑塊逆轉(zhuǎn)率翻倍（圖10）。

圖10：研究結(jié)果

此外，多因素回歸分析證實(shí)，依洛尤單抗聯(lián)合治療與斑塊響應(yīng)獨(dú)立相關(guān)（OR 6.67，95%CI 2.80~16.91），敏感性分析及不同他汀強(qiáng)度亞組分析結(jié)果一致（圖11）。進(jìn)一步分析表明，聯(lián)合組治療時(shí)長(zhǎng)雖短仍顯著獲益，提示短期聯(lián)合即可有效；癥狀性患者改善趨勢(shì)更強(qiáng)，提示高危群體潛在獲益更大。

圖11：多因素回歸——依洛尤單抗聯(lián)合治療與斑塊響應(yīng)獨(dú)立相關(guān)

血管重構(gòu)的異質(zhì)性：斑塊縮小不等于臨床獲益

在PCSK9抑制劑聯(lián)合治療取得顯著療效的同時(shí)，徐蔚海教授團(tuán)隊(duì)在分析患者個(gè)體差異時(shí)觀察到，部分患者盡管斑塊負(fù)荷顯著降低，臨床預(yù)后卻并未同步改善。這一矛盾提示，斑塊逆轉(zhuǎn)與臨床獲益之間可能并非簡(jiǎn)單的線性關(guān)系，促使團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索影響預(yù)后的潛在因素。

為此，團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究（SIPS-ICAS），納入137例接受強(qiáng)化降脂治療的癥狀性ICAS患者，通過(guò)基線及隨訪（>6個(gè)月）兩次HR-MRI檢查，評(píng)估血管外徑面積變化（膨脹：>10%↑；皺縮：>10%↓；不變：≤10%），主要終點(diǎn)為同側(cè)缺血性卒中復(fù)發(fā)（圖12）。

圖12：SIPS-ICAS研究設(shè)計(jì)

研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降脂治療后血管外徑面積變化呈現(xiàn)三種模式——膨脹50例（37%）、皺縮40例（29%）、無(wú)變化47例（34%）。三組斑塊負(fù)荷均顯著降低（均P≤0.02），但臨床結(jié)局截然不同（圖13）：血管皺縮組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（校正HR=4.21，95%CI 1.14~15.58，P=0.031），膨脹組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最低，無(wú)變化組居中（圖13）。單因素及多因素Cox回歸分析均顯示，血管外徑面積縮小與同側(cè)卒中復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。

圖13：血管重構(gòu)三種模式

血管皺縮組斑塊負(fù)荷雖顯著降低，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)卻不降反升，這一看似矛盾的結(jié)果提示，斑塊逆轉(zhuǎn)與臨床獲益之間并非簡(jiǎn)單的線性關(guān)系。徐蔚海教授分析認(rèn)為，當(dāng)血管外徑向內(nèi)塌陷時(shí)，即便斑塊體積縮小，管腔的有效開(kāi)放程度仍然不足，這解釋了部分患者接受依洛尤單抗聯(lián)合治療后影像學(xué)顯示斑塊改善、但臨床轉(zhuǎn)歸未能同步改善的現(xiàn)象。

從癥狀性到無(wú)癥狀：正在開(kāi)啟的治療新窗口

血管重構(gòu)異質(zhì)性的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步提示，ICAS的治療決策不應(yīng)止步于"是否使用PCSK9抑制劑"，而需要進(jìn)一步回答兩個(gè)更具體的問(wèn)題：該對(duì)誰(shuí)用藥、該在什么時(shí)候用藥。圍繞這兩個(gè)核心問(wèn)題，徐蔚海教授團(tuán)隊(duì)已布局了多項(xiàng)前瞻性臨床研究。

PISTIAS研究聚焦于癥狀性ICAS人群，全國(guó)61家中心參與，旨在驗(yàn)證PCSK9抑制劑聯(lián)合高強(qiáng)度他汀是否優(yōu)于單用他汀，同時(shí)明確腦血管事件后早期將LDL-C降至極低水平的安全性。該研究已于2025年12月20日完成1002例患者入組，徐教授透露初步結(jié)果令人鼓舞（圖14）。

圖14：PISTIAS研究（癥狀性ICAS）

PISTIAS-2研究則將治療窗口前移至無(wú)癥狀階段，探索在卒中尚未發(fā)生之時(shí)啟動(dòng)斑塊逆轉(zhuǎn)干預(yù)的可行性。該研究驗(yàn)證PCSK9抑制劑聯(lián)合中等強(qiáng)度他汀治療無(wú)癥狀I(lǐng)CAS是否優(yōu)于單用他汀，為二級(jí)預(yù)防的進(jìn)一步前移提供證據(jù)。全國(guó)多中心研究已入組100例，部分患者已完成隨訪，初步觀察顯示無(wú)癥狀I(lǐng)CAS患者同樣可出現(xiàn)斑塊逆轉(zhuǎn)。徐蔚海教授指出，無(wú)癥狀階段的干預(yù)決策需要更為精細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)分層，識(shí)別最可能從干預(yù)中獲益的無(wú)癥狀個(gè)體，是當(dāng)前研究的核心方向（圖15）。

圖15：PISTIAS-2研究

小結(jié)：

從2019年STAMINA-MRI首次證實(shí)強(qiáng)化他汀可逆轉(zhuǎn)顱內(nèi)斑塊，到2025年北京協(xié)和醫(yī)院研究證實(shí)PCSK9抑制劑使斑塊逆轉(zhuǎn)率翻倍，再到PISTIAS系列研究將治療窗口從癥狀性拓展至無(wú)癥狀I(lǐng)CAS的藥物治療，在過(guò)去六年間實(shí)現(xiàn)了從"穩(wěn)定斑塊"到"逆轉(zhuǎn)斑塊"、從"被動(dòng)應(yīng)對(duì)事件"到"主動(dòng)管理斑塊"的跨越。

徐蔚海教授總結(jié)道，ICAS藥物治療的未來(lái)方向，已從"證明藥物有效"轉(zhuǎn)向"識(shí)別最可能獲益的患者"，這是一個(gè)基于影像學(xué)與生物標(biāo)志物精準(zhǔn)評(píng)估的精細(xì)化過(guò)程，而非泛化的治療方案。將這一理念落地于臨床實(shí)踐，有賴(lài)于HR-MRI評(píng)估體系的規(guī)范化推廣、無(wú)癥狀高危人群篩查流程的建立，以及個(gè)體化治療決策路徑的持續(xù)優(yōu)化。

責(zé)任編輯：老豆芽

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