出現舞蹈癥就是亨廷頓病？一文梳理可模擬亨廷頓病的遺傳性與獲得性疾病

來源 | 醫脈通神經科

舞蹈癥是一類以不規則、無目的、難以預測的快速運動為特征的運動障礙，病因涉及遺傳、免疫、代謝、血管、感染和藥物等多個方面。對于成年起病、逐漸進展，并同時出現認知下降或精神行為異常的患者，亨廷頓病通常是首先考慮的診斷之一。

典型亨廷頓病由HTT基因CAG重復擴增引起，主要表現為舞蹈癥等運動障礙、認知功能下降以及精神行為異常。但臨床上還有一部分患者表現與亨廷頓病非常相似，HTT基因檢測卻未發現致病性重復擴增。這類疾病通常稱為亨廷頓病表型模擬疾病或亨廷頓病樣綜合征。目前研究顯示，導致亨廷頓病樣表現的疾病仍在不斷增加，其中一些獲得性病因可以通過免疫治療、腫瘤治療或代謝糾正獲得改善。因此，HTT基因檢測陰性后，不能簡單以未明原因舞蹈癥結束診斷。

定義與流行病學

成人亨廷頓病的典型表現包括運動障礙、認知改變和精神行為異常。出現相似臨床表現，但未攜帶HTT基因致病性CAG重復擴增者，可歸入亨廷頓病樣綜合征。

不同地區和不同人群中，亨廷頓病樣綜合征所占比例差異很大。既往隊列報道，在具有亨廷頓病表型的患者中，HTT基因陰性者約占10.6%～63.5%。這種差異與患者種族、地理分布、轉診模式及檢測手段有關。綜合近期病例系列，其比例約為15.6%。

即使經過進一步檢查，能夠明確病因的患者仍然不多。2016年以來報道的177例亨廷頓病樣綜合征患者中，僅約14%獲得了病因診斷；不同隊列的診斷率為7%～45%。部分患者檢查不夠全面，另一部分可能攜帶常規基因檢測難以識別的重復擴增或其他遺傳變異。

種族和地理來源會明顯影響病因構成。具有非洲血統的患者應重點考慮類亨廷頓病2型；歐洲血統患者需要考慮C9orf72重復擴增；SCA12主要見于印度Agarwal人群；SCA17在亞洲人群相對多見；齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮則更多見于日本或具有日本、葡萄牙血統的患者。對于存在人口遷徙和種族混合的地區，僅根據患者自述族裔判斷仍可能遺漏診斷。

遺傳性病因

亨廷頓病樣綜合征的遺傳性病因包括常染色體顯性、常染色體隱性和X連鎖疾病。較常見的病因主要集中在類亨廷頓病2型、脊髓小腦性共濟失調、額顳葉變性相關基因及神經棘紅細胞增多癥等。

類亨廷頓病2型由JPH3基因CTG重復擴增引起，目前幾乎均見于具有非洲血統的人群。其運動、認知、行為及影像學表現均可與亨廷頓病高度相似，MRI同樣可見尾狀核頭和殼核萎縮(圖1)。若所在地區存在較多非洲血統人口，即使患者無法提供明確祖源信息，也應考慮JPH3檢測。

圖1 類亨廷頓病2型患者的腦部MRI FLAIR 序列可見雙側尾狀核頭部及殼核萎縮，伴輕度信號增高

C9orf72六核苷酸重復擴增是額顳葉癡呆和肌萎縮側索硬化的重要遺傳病因，也可表現為舞蹈癥、帕金森綜合征、肌陣攣、肌張力障礙及額葉認知行為異常。影像學多見額葉或全腦萎縮，尾狀核萎縮通常不明顯。后續出現運動神經元病表現時，更應考慮C9orf72相關疾病。

多種脊髓小腦性共濟失調也可模擬亨廷頓病。SCA17患者可同時出現舞蹈癥、肌張力障礙、肌陣攣、慢眼動、行為異常和認知下降，MRI常見小腦及全腦萎縮，而基底節萎縮不突出。SCA12常以手部震顫起病，隨后出現頭部震顫、共濟失調、執行功能下降和舞蹈癥，主要見于印度人群。SCA48、SCA2、SCA3和CACNA1A相關疾病也可能出現舞蹈癥，但往往同時伴有明顯共濟失調、眼球運動異常或小腦萎縮。

齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮的晚發型可表現為舞蹈癥、認知下降和進行性共濟失調。MRI顯示小腦和腦干萎縮，但基底節可相對正常。日本或葡萄牙血統，以及舞蹈癥合并共濟失調、肌陣攣或癲癇時，應考慮ATN1重復擴增。

VPS13A病，也就是既往所稱的舞蹈病-棘紅細胞增多癥，常在成年早期起病。自傷性

口下頜舌肌張力障礙、咬唇咬舌、進食時舌突出、癲癇、周圍神經病和血清肌酸激酶升高較有提示性。外周血涂片可見棘紅細胞，但其比例可能波動，單次陰性不能完全排除。

McLeod綜合征與VPS13A病表現相似，但為X連鎖遺傳，患者多為男性，起病年齡相對較晚，心肌病、肌病和脾大更突出。神經鐵蛋白病和無銅藍蛋白血癥則可通過腦鐵沉積、血清鐵代謝指標及全身表現提供線索。后者常伴糖尿病、視網膜變性、極低或檢測不到的銅藍蛋白以及鐵蛋白升高。

獲得性病因

獲得性舞蹈癥需要優先排查，因為其中不少病因可以治療。常見類別包括自身免疫性疾病、副腫瘤綜合征、代謝和內分泌異常、感染、血管病、藥物及功能性運動障礙。

系統性紅斑狼瘡和抗磷脂綜合征均可出現舞蹈癥、認知改變和精神行為異常。舞蹈癥有時早于其他系統表現出現，部分患者初次就診時尚不滿足系統性紅斑狼瘡分類標準。亞急性起病、眼球運動相對正常、MRI提示深部小血管缺血性病灶、腦脊液存在炎癥改變，以及抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物或抗β2糖蛋白Ⅰ抗體陽性，均支持這一方向。

副腫瘤性舞蹈癥通常突然或亞急性出現，并常伴眼球運動異常、口下頜肌張力障礙、共濟失調、痙攣、認知下降、精神癥狀或周圍神經病。相關腫瘤主要包括小細胞肺癌、乳腺癌和胸腺瘤，常見抗體包括抗CV2/CRMP5、抗Hu、Ma2和CASPR2抗體。神經系統癥狀可能早于腫瘤發現多年，因此初次腫瘤篩查陰性者仍可能需要隨訪。

抗IgLON5病常表現為睡眠呼吸暫停、喘鳴、快速眼動及非快速眼動睡眠期異態睡眠、吞咽困難、延髓功能障礙、步態異常、眼肌麻痹、帕金森綜合征和舞蹈癥。病程通常緩慢，但可出現快速惡化。明顯睡眠障礙、喘鳴和早期延髓受累，與典型亨廷頓病不符，應檢測血清及腦脊液IgLON5抗體。

抗NMDA受體腦炎多見于兒童和青年人，常以精神行為異常起病，隨后出現意識障礙、自主神經功能紊亂、癲癇、緊張癥和口面部運動異常。其運動表現有時被描述為舞蹈癥，但通常更接近口面部刻板動作和肌張力障礙。急性或亞急性病程、意識水平變化和癲癇，有助于與遺傳性舞蹈癥區分。

其他需要排查的獲得性病因還包括糖尿病性紋狀體病、尿毒癥性紋狀體病、甲狀腺功能亢進、低鈣血癥、低鎂血癥、維生素B12缺乏、低鈉血癥、HIV、梅毒、朊蛋白病以及藥物相關舞蹈癥。多巴胺受體阻斷劑、抗癲癇藥、鋰鹽和部分抗抑郁藥均可能引起異常運動。

鑒別路徑

病程是區分遺傳性和獲得性病因的重要依據。亨廷頓病及多數遺傳性模擬疾病通常緩慢進展；突然起病或數周至數月內快速加重，更符合血管、免疫、代謝、感染或藥物相關病因。

意識水平下降、明顯自主神經功能障礙、低鈉血癥、癲癇、單側舞蹈癥和精神癥狀急劇加重，均不符合典型亨廷頓病病程。睡眠異態、喘鳴和早期吞咽障礙提示抗IgLON5病；視覺性幻覺、邊緣葉腦炎和意識波動需考慮自身免疫性或副腫瘤性腦炎。

部分遺傳性疾病也有較明確的伴隨特征。舞蹈癥合并共濟失調和小腦萎縮，應考慮脊髓小腦性共濟失調或DRPLA；自傷性口舌運動、癲癇、周圍神經病、肌酸激酶升高和棘紅細胞提示VPS13A病；男性患者合并心肌病和肌病時需考慮McLeod綜合征；腦鐵沉積、鐵代謝異常則提示神經鐵蛋白病或無銅藍蛋白血癥。

無家族史并不能排除亨廷頓病或其他遺傳病。親子關系不明確、父母早逝、家系規模較小、外顯率降低以及重復序列在代際傳遞中的變化，均可能造成表面上的散發病例。反過來，即使存在家族史，也不能自動認定為亨廷頓病，部分自身免疫、代謝和其他遺傳性疾病也可能呈家族聚集。

檢查與診斷

檢查前應先確認異常運動確實屬于舞蹈癥，并記錄起病年齡、進展速度、分布、伴隨運動障礙、認知和精神癥狀、藥物暴露、全身疾病、族裔及家族史。頭顱MRI有助于觀察尾狀核、殼核、小腦和腦干萎縮，識別腦鐵沉積、紋狀體信號異常、缺血病灶或炎癥性改變。

HTT基因檢測陰性后，應先排查獲得性病因。首輪檢查可包括血常規、肝腎功能、血糖、電解質、鈣、鎂、甲狀腺功能、維生素B12、HIV和梅毒篩查，并結合臨床檢測抗核抗體、補體C3和C4、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物及抗β2糖蛋白Ⅰ抗體。

懷疑自身免疫性或副腫瘤性舞蹈癥時，可進一步檢查腦脊液及血清神經元抗體，包括抗CV2/CRMP5、抗Hu、CASPR2、PDE10A、IgLON5、NMDA受體和LGI1抗體。根據情況完善腦電圖、超聲心動圖和全身CT、MRI或FDG-PET，以尋找潛在腫瘤或系統性疾病。獲得性病因初篩陰性，但臨床懷疑仍高者，部分抗體和免疫學檢查需要復查。

排除獲得性病因后，再進行遺傳學檢查。檢測項目應結合臨床表現、祖源和地區流行情況選擇。基因 panel、全外顯子組或全基因組測序可提高診斷率，但許多亨廷頓病樣綜合征由核苷酸重復擴增引起，常規外顯子測序可能漏診。必要時需要使用專門的重復擴增分析工具或長讀長測序。

即使完成較全面的檢查，多數患者仍可能沒有明確病因。繼續尋找病因仍有必要：獲得性疾病中存在可以治療的情況；明確遺傳診斷也有助于判斷預后、開展家系篩查和遺傳咨詢。

結語

成人舞蹈癥合并認知和精神行為異常時，亨廷頓病是重要診斷，但不是唯一解釋。HTT基因檢測陰性后，應重新核對病程、伴隨癥狀、影像表現、族裔和家族史，并優先排除免疫、腫瘤、代謝、感染、血管和藥物等獲得性病因。

快速進展、意識障礙、癲癇、自主神經功能異常、睡眠和延髓癥狀、周圍神經病、共濟失調、鐵代謝異常、肌酸激酶升高或棘紅細胞等表現，常可縮小檢查范圍。對于獲得性病因篩查陰性的患者，遺傳檢查還需覆蓋常規測序不易識別的重復擴增。病因診斷率目前仍然有限，但其中包含可以治療的疾病，也直接關系到患者及家屬的遺傳咨詢和長期管理。

參考文獻：

Cardoso F, Maia D, Maciel R, et al. Non-Huntington’s disease chorea: an expanding universe with acquired causes. Brain. 2026;149:1860-1873.

責編｜Atai

封面圖來源｜視覺中國

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