博十年 向愈行 | 楊哲教授：CROWN研究7年數據發布，ALK陽性晚期NSCLC的“治愈”新坐標

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一線優選洛拉替尼，助力ALK陽性晚期NSCLC患者實現高質量長生存。

2026年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，備受矚目的III期CROWN研究公布了7年隨訪更新數據（摘要編號：8502）。結果顯示，洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC），中位無進展生存期（PFS）仍未達到，已超過84個月，7年PFS率高達55%，再次刷新了晚期實體瘤靶向治療的最長PFS紀錄[1] 。值此盛會，醫學界腫瘤頻道特邀請山東第一醫科大學附屬省立醫院楊哲教授圍繞CROWN研究7年隨訪數據展開深入解讀，并就治療路徑的選擇發表深入見解。

中位PFS仍未達到，已超過84個月，重塑ALK陽性晚期NSCLC治療預期

CROWN研究7年隨訪數據顯示[1] ：洛拉替尼組中位PFS仍未達到，已超過84個月，風險比（HR）低至0.19，疾病進展或死亡風險降低81%；7年PFS率達到55%。尤其值得關注的是，在洛拉替尼治療前2年未進展的患者，在第7年時仍有79%保持不進展[1] 。這一數據提示，一旦患者平穩度過前2年的治療期，患者便進入長期的疾病穩定期。

洛拉替尼為患者帶來的疾病控制的長期穩定期，正在重塑ALK陽性晚期NSCLC的預后認知。既往二代ALK-TKI的治療格局下，多數患者仍難以避免在2-3年內出現疾病進展。洛拉替尼憑借CROWN研究成果，7年隨訪數據更是以中位PFS超過84個月、7年PFS率55%的突破性表現，將ALK陽性晚期NSCLC的治療目標進一步升級，并正引領這一亞型邁向“臨床治愈”的新時代。

結構升級驅動療效突破，三大獲益筑牢長生存基石

洛拉替尼作為第三代ALK-TKI，創新性采用了大環酰胺結構，相較于第一/二代TKI的鏈狀分子結構實現了全面升級，具有三大優勢 [2-4] ，易穿越、廣覆蓋、強抑制。洛拉替尼分子量小（406 Da），低于450 Da的閾值，同時，大環酰胺基團優化了藥物的親脂性，且洛拉替尼并非P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的底物，藥物外排作用小，因而更易實現高效的血腦屏障穿透。同時，這種緊湊的構象設計使洛拉替尼受空間位阻影響較小，能夠有效覆蓋包括G1269A、G1202R在內的絕大多數已知ALK耐藥突變，抗ALK突變譜更廣。洛拉替尼獨特的大環酰胺結構幾乎完全進入ATP口袋中心，與靶點結合力更強，體外抑制活性IC50值低于0.07 nM，遠優于一、二代ALK-TKI，對ALK腫瘤細胞的抑制活性更強。

基于上述機制優勢，洛拉替尼在臨床實踐中展現了預防腦轉移、預防ALK靶內耐藥、持續深度緩解等重要獲益優勢，共同構成了CROWN研究中長達7年仍未達到的PFS獲益。在預防腦轉移方面，CROWN研究7年隨訪證實，洛拉替尼組在治療30個月后未再出現新的顱內（IC）進展事件。洛拉替尼組的中位至顱內進展時間尚未達到，顱內進展風險降低94%。在基線無腦轉移的患者中，洛拉替尼組7年無顱內進展率高達96%，16個月后未出現新的顱內進展事件[1] 。在預防耐藥方面，7年隨訪數據中ctDNA分析顯示，洛拉替尼一線治療ALK激酶域內二次耐藥突變發生率為0%[1] ， 表明洛拉替尼可從源頭阻斷ALK通路二次突變的發生，患者將從一線治療中獲得更長時間的持續獲益。此外，洛拉替尼能為患者帶來持久深度緩解。CROWN研究5年隨訪數據的事后分析顯示，80%的患者靶病灶緩解深度超過50%[5]。在 7年隨訪時，洛拉替尼組客觀緩解率（ORR）達到81%，中位緩解持續時間（mDOR）仍未達到，已超過84個月[1]。

一線優選洛拉替尼預防腦轉，好藥先用鎖定長期生存主動權

ALK陽性晚期NSCLC患者兼具腦轉移高發與預后嚴峻的雙重特征。研究顯示 [6] ，約30%的患者在初診時即存在腦轉移，超過50%的患者最終將發生顱內轉移。而腦轉移是造成50%的肺癌患者死亡的直接原因[7] 。發生腦轉移者的死亡風險較未發生者升高約3倍[8] 。然而，接受一線二代ALK-TKI治療后，仍有20%的基線無腦轉移患者在5年內出現顱內進展 [9] 。而腦轉移常伴隨神經認知功能下降、生活質量惡化及治療耐受性降低，進而限制后續治療選擇，加速疾病終末期進程。因此，能否有效預防和控制腦轉移，是決定ALK陽性晚期NSCLC患者長期生存結局的核心因素。

面對這一臨床困境，診療思路應當從腦轉移出現后的“被動干預”，轉變為“一線優選洛拉替尼、主動預防腦轉移”的全新策略，CROWN研究7年隨訪數據為該方案提供了充分的循證支撐 [1] 。數據顯示，洛拉替尼組中位至顱內進展時間（IC-TTP）仍未達到，7年無顱內進展率高達92%（HR=0.06，顱內進展風險降低94%）。亞組分析進一步量化了洛拉替尼的優勢，基線無腦轉移患者7年無顱內進展率達96%，且前16個月后即無新發顱內事件；即便是基線伴腦轉移的患者，7年無顱內進展率亦達83%，彰顯了強大的顱內控制能力。聚焦亞洲亞組數據，此前CROWN研究5年隨訪數據已顯示 [10] ，基線無腦轉移的亞洲亞組患者，接受洛拉替尼一線治療后，5年腦轉移累積發生率為0%。而7年隨訪數據顯示，在治療開始30個月后，未再出現任何新發顱內進展事件，表明亞洲基線無腦轉患者實現了從5年到7年“零腦轉”的歷史性跨越。

一線使用二代ALK-TKI的患者中，5年內新發腦轉移累積發生率可達20% [9] ，有44%的患者因腫瘤快速進展無法接受后續治療 [11] 。這意味著，相當一部分本可應用洛拉替尼實現腦轉移防控、獲得長期生存的患者，因一線二代ALK-TKI治療后病情進展，錯失最佳治療時機。

此外，洛拉替尼一線應用的價值，更在于它從源頭上重塑了患者的治療軌跡。通過一線啟用洛拉替尼，可最大程度避免因腦轉移事件導致的治療路徑中斷，保障患者持續從一線治療中獲益。同時，有效規避腦轉移帶來的認知功能下降、癲癇等中樞神經系統癥狀，患者能夠維持良好的體能狀態與治療依從性，為長期治療創造條件。當“腦轉移”這一嚴重風險被有效防控后，洛拉替尼對全身病灶的抑制作用得以不受干擾地持續進行，最終驅動超長PFS的實現。

因此，洛拉替尼一線應用的價值不僅在于治療本身，更在于對患者全程管理的重塑，將顱內防控效果最佳的洛拉替尼前置至一線，有利于患者在體能較佳、腫瘤負荷低的關鍵時期接受強效干預，避免腦轉移導致的早期進展，助力患者進入長期無進展穩定期，實現長期生存。

結語

CROWN研究7年隨訪數據表明，ALK陽性晚期NSCLC的治療格局正在發生實質性改變。7年PFS率達55%，中位PFS已超過84個月且仍未達到，這兩個關鍵數據共同指向一個結論，晚期肺癌的“臨床治愈”已具備充分的循證依據。對于接受一線洛拉替尼治療的患者，10年以上的PFS正在成為可實現的臨床現實。一線優選洛拉替尼，將引領更多ALK陽性NSCLC患者走向“臨床治愈”。

專家簡介

楊 哲 教授

• 山東第一醫科大學附屬省立醫院

• 主任醫師　醫學博士　博士生導師

• 山東第一醫科大學附屬省立醫院腫瘤研究治療中心主任

• 山東省腫瘤微創專業醫療質量控制中心專家委員會主任

• 山東省醫師協會腫瘤科醫師分會主任委員

• 中國抗癌協會放射醫學專業委員會常委

• 中國醫師協會放射腫瘤治療醫師分會委員

• 中國抗癌協會小細胞專委會委員

• 山東省老年醫學學會腫瘤多學科診療專委會主任委員

• 山東省醫學會精準醫學分會副主任委員

• 山東省抗癌協會腫瘤精準治療分會副主任委員

• 山東省立醫院“省醫工匠” 、 “知名專家”

參考文獻：

[1] Mok T. Lorlatinib vs crizotinib as first-line treatment for advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. 2026 ASCO. 8502.

[2] Xiong B, et al. Strategies for Structural Modification of Small Molecules to Improve Blood-Brain Barrier Penetration: A Recent Perspective. J Med Chem. 2021 Sep 23;64(18):13152-13173.

[3] Johnson TW, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014 Jun 12;57(11):4720-44.

[4] Hallberg B, et al. The role of the ALK receptor in cancer biology. Ann Oncol. 2016 Sep;27 Suppl 3:iii4-iii15.

[5] Rosario C, et al. Depth of response and progression-free survival in patients with advanced ALK-positive non–small-cell lung cancer treated with lorlatinib. 2025 ASCO. 8589.

[6] Hoe HJ, et al. Based on the CROWN Findings, Lorlatinib Should Be the Preferred First-Line Treatment for Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC. J Thorac Oncol. 2025 Feb;20(2):154-156.

[7] E. Simon, et al. Revue des Maladies Respiratoires Actualités. 2020(12) 2S233-2S242

[8] Bauman JR, et al. Real-world treatment sequencing and effectiveness of second- and third-generation ALK tyrosine kinase inhibitors for ALK-positive advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2024;195:107919.

[9] Cheunkarndee T, et al. Distinct size and spatial distribution patterns of ALK-inhibitor-na?ve versus ALK-inhibitor exposed ALK-positive NSCLC brain metastases. Journal of neuro-oncology, 2025, 175(2): 561-569.

[10] Wu YL, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study. J Thorac Oncol. 2025 Jul;20(7):955-968.

[11] Bauman JR, et al. Order of treatment with ALK inhibitors and its effect on people with lung cancer in the real world: a plain language summary. Future Oncol. 2025;21(12):1465-1472.

*此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。