自閉癥全新認(rèn)知！《自然》：有一個(gè)時(shí)間段對(duì)疾病發(fā)生非常關(guān)鍵

長(zhǎng)久以來(lái)，自閉癥譜系障礙（ASD）的疾病復(fù)雜性始終困擾著科學(xué)界。目前已發(fā)現(xiàn)了超過(guò)100個(gè)基因的突變與自閉癥相關(guān)，但這些基因功能各異，有的是染色質(zhì)重塑因子，有的是組蛋白修飾酶，還有的參與蛋白質(zhì)降解。如此多樣的基因突變，是如何導(dǎo)致一系列相似的神經(jīng)發(fā)育障礙問(wèn)題？

最近，奧地利科學(xué)技術(shù)研究所（ISTA）的Gaia Novarino教授團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表的一篇新論文，通過(guò)對(duì)11種自閉癥小鼠模型、橫跨三個(gè)發(fā)育階段的系統(tǒng)性分析，為這一問(wèn)題提供了新的答案。

“自閉癥譜系障礙的本質(zhì)是神經(jīng)發(fā)育異常，其根源在于早期大腦發(fā)育過(guò)程中的關(guān)鍵事件出現(xiàn)了偏差。”Novarino教授解釋道。為了捕捉這些早期變化，研究團(tuán)隊(duì)采用了一項(xiàng)名為單細(xì)胞核多組學(xué)測(cè)序的前沿技術(shù)，逐個(gè)分析細(xì)胞核，從而精準(zhǔn)區(qū)分大腦中種類(lèi)繁多的細(xì)胞類(lèi)型，避免了不同細(xì)胞信號(hào)互相混淆的問(wèn)題。此外，該技術(shù)能同時(shí)讀取多層遺傳信息，包括基因的表達(dá)量和調(diào)控基因開(kāi)關(guān)的表觀(guān)遺傳狀態(tài)。

利用這項(xiàng)技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)分析了超過(guò)250個(gè)樣本，覆蓋了前腦和小腦兩個(gè)腦區(qū)，并比較了雄性和雌性小鼠在胚胎期（E14.5）、出生后第4天（P4）和出生后第14天（P14）三個(gè)關(guān)鍵發(fā)育窗口的細(xì)胞和分子動(dòng)態(tài)變化。

研究結(jié)果揭示了一個(gè)令人意外的規(guī)律。盡管許多自閉癥的基因突變?cè)诠δ苌虾敛幌喔桑鼈冊(cè)谟绊懘竽X發(fā)育時(shí)，卻呈現(xiàn)出明顯的趨同效應(yīng)。

首先，最常見(jiàn)的趨同現(xiàn)象發(fā)生在放射狀膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育軌跡上。放射狀膠質(zhì)細(xì)胞是大腦皮層神經(jīng)元的“母細(xì)胞”，負(fù)責(zé)產(chǎn)生新神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)，在所有11種自閉癥模型中，這些“母細(xì)胞”都出現(xiàn)了一定程度的發(fā)育延遲，它們更傾向于停留在增殖狀態(tài)，而向神經(jīng)元分化的進(jìn)程被暫時(shí)推遲了。這種延遲并非永久性缺陷，在P14階段基本恢復(fù)正常，但它暗示了不同的自閉癥基因突變可能干擾了同一個(gè)核心的發(fā)育時(shí)間程序。

圖片來(lái)源：123RF

其次，在基因表達(dá)層面，最大的趨同變化出現(xiàn)在出生后第4天（P4）的興奮性神經(jīng)元中。這些神經(jīng)元的數(shù)百個(gè)基因的表達(dá)發(fā)生了顯著下調(diào)，且主要富集在突觸功能和離子通道相關(guān)的通路上。突觸是神經(jīng)元之間傳遞信號(hào)的連接點(diǎn)，離子通道則決定了神經(jīng)元的興奮性。這意味著，在這些自閉癥模型小鼠的早期發(fā)育關(guān)鍵期，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連接和電活動(dòng)可能普遍處于一種“未成熟”或“功能低效”的狀態(tài)。值得注意的是，這種趨同性在P14顯著減弱，提示發(fā)育早期是干預(yù)的黃金窗口。

隨后，研究人員選取了部分自閉癥突變小鼠，對(duì)其大腦皮層的錐體神經(jīng)元進(jìn)行記錄。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些小鼠的神經(jīng)元興奮性普遍發(fā)生了改變，且這些生理學(xué)變化與上述離子通道和突觸基因的表達(dá)變化幅度顯著相關(guān)。這也表明，突變基因的微小表達(dá)變化就足以引發(fā)顯著的生理功能改變。

研究還有一個(gè)引人注目的發(fā)現(xiàn)，即自閉癥的發(fā)生在基因?qū)用嬉泊嬖谛詣e差異。在多個(gè)突變模型中，雌性小鼠的大腦皮層基因表達(dá)變化幅度和涉及的差異基因數(shù)量，均大于雄性小鼠。這也暗示著，雌性小鼠可能需要更強(qiáng)的遺傳負(fù)荷才會(huì)表現(xiàn)出明顯的癥狀，即雌性有著更強(qiáng)的自閉癥保護(hù)效應(yīng)。通常，男性的自閉癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是女性的4倍，新研究也為理解自閉癥的發(fā)病比率提供了新的見(jiàn)解。

總而言之，這項(xiàng)大規(guī)模的系統(tǒng)性研究繪制了一幅自閉癥大腦發(fā)育的動(dòng)態(tài)地圖。它告訴我們，盡管遺傳原因千差萬(wàn)別，但自閉癥突變體的大腦在發(fā)育早期確實(shí)會(huì)“不約而同”地延緩神經(jīng)元前體細(xì)胞的分化，并普遍下調(diào)神經(jīng)元突觸和離子通道的功能。這也為早期干預(yù)、治療自閉癥提供了新的思路。

參考資料：

[1] Lena A. Schwarz et al, Cortical development dynamics across autism spectrum disorder mouse models, Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10679-1

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺(tái)。如有開(kāi)設(shè)白名單需求，請(qǐng)?jiān)凇皩W(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號(hào)主頁(yè)回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請(qǐng)聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀(guān)點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀(guān)點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。