胃癌HER2靶向治療的革新：從分層體系重塑到治療邊界的拓展

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

精準(zhǔn)病理分層與ADC的出現(xiàn)，推動胃癌HER2治療從單一的“陽性”人群，邁向覆蓋更廣泛表達(dá)譜的個(gè)體化策略時(shí)代。

胃及胃食管結(jié)合部腺癌，在中國具有極高的疾病負(fù)擔(dān)，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，傳統(tǒng)系統(tǒng)治療的預(yù)后生存期有限。在眾多治療靶點(diǎn)中，HER2的發(fā)現(xiàn)與靶向干預(yù)，曾是改寫晚期胃癌治療格局的里程碑。然而，與乳腺癌不同，胃癌中的HER2表達(dá)呈現(xiàn)出高度的瘤內(nèi)和瘤間異質(zhì)性，其生物學(xué)行為、預(yù)后意義及治療應(yīng)答均具有獨(dú)特性。

長期以來，依據(jù)ToGA研究的標(biāo)準(zhǔn)，將免疫組化3+或IHC2+/原位雜交陽性的患者定義為“HER2陽性”，并以此作為抗HER2治療的唯一條帶。而這一二分法忽略了大量IHC 2+/FISH- 及 IHC 1+ 的患者群體，他們雖被歸為“陰性”，卻可能從新一代抗HER2治療中獲益。這一未被滿足的臨床需求，加之ADC等新型藥物的出現(xiàn)，向傳統(tǒng)的HER2評估與治療范式發(fā)起了挑戰(zhàn)。

在此背景下，由CSCO胃癌專家委員會、CSCO腫瘤病理專家委員會、中國抗癌協(xié)會精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會及北京抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會聯(lián)合牽頭，制定了《中國胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌HER2靶向治療指南（2025年版）》[1]。該指南旨在系統(tǒng)整合飛速發(fā)展的循證證據(jù)，核心目標(biāo)是：提出更精細(xì)化的HER2表達(dá)分類體系，重新定義患者分層；規(guī)范從傳統(tǒng)病理檢測到液體活檢的全流程檢測路徑；并基于最新臨床研究證據(jù)，系統(tǒng)梳理包括單抗、ADC、小分子抑制劑及雙抗在內(nèi)的多種靶向策略，為臨床醫(yī)生提供一份反映當(dāng)前領(lǐng)域進(jìn)展、指導(dǎo)個(gè)體化精準(zhǔn)治療的實(shí)踐性框架。

研究結(jié)果

精準(zhǔn)分層：HER2表達(dá)連續(xù)譜系與臨床病理特征的再認(rèn)識

該體系的核心變革在于，摒棄了傳統(tǒng)的“陽性/陰性”二分法，正式提出基于HER2表達(dá)水平的四級分類：高表達(dá)、中表達(dá)、低表達(dá)及不表達(dá)。其中，高表達(dá)對應(yīng)既往的“陽性”標(biāo)準(zhǔn)，而中表達(dá)與低表達(dá)則分別指代IHC2+/FISH- 與 IHC1+ 人群。這一分類并非簡單的術(shù)語更迭，而是對不同生物學(xué)實(shí)體的深刻洞察。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，從高表達(dá)到不表達(dá)，腫瘤的病理類型呈現(xiàn)從腸型向彌漫型逐漸過渡的趨勢，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率逐步降低，而腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)則逐步升高。這一“階梯式”的臨床病理特征譜，暗示了HER2表達(dá)量本身可能是驅(qū)動不同腫瘤生物學(xué)行為的關(guān)鍵因素之一。此外，指南還系統(tǒng)闡述了HER2基因突變在胃癌中的特征。其突變頻率約為3%-7.7%，通常獨(dú)立于基因擴(kuò)增，且與IHC陰性表達(dá)相關(guān)。突變熱點(diǎn)主要分布于激酶域（37.3%）、胞外域（33.5%）及近膜域（20.5%），其中近膜域的G678Q突變最為常見（占20.5%），胞外域的S310F/Y突變次之（占19.2%）。HER2突變型胃癌多表現(xiàn)為彌漫型組織學(xué)、低分化且分期較晚，對特定靶向藥物的敏感性因突變類型而異，僅有激活突變才具有治療干預(yù)價(jià)值。

檢測范式的演進(jìn)：病理評估的標(biāo)準(zhǔn)堅(jiān)守與液體活檢的補(bǔ)充價(jià)值

HER2狀態(tài)的精準(zhǔn)評估是靶向治療的基石。該體系重申了IHC作為一線篩查方法的不可替代性，并強(qiáng)調(diào)需嚴(yán)格遵循標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程，清晰區(qū)分IHC 0與1+。對于判讀困難的IHC2+病例，F(xiàn)ISH檢測仍是明確基因擴(kuò)增狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，針對胃癌顯著的時(shí)空異質(zhì)性，指南引入了靈活的策略。

首先，為克服瘤內(nèi)異質(zhì)性，推薦對活檢標(biāo)本進(jìn)行多部位采樣，對手術(shù)標(biāo)本選取富含腸型成分的蠟塊進(jìn)行檢測。其次，在疾病進(jìn)展后，盡管非強(qiáng)制，但建議再次活檢以重新評估HER2狀態(tài)，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)相當(dāng)比例的高表達(dá)患者在接受曲妥珠單抗治療后會發(fā)生HER2丟失，這直接影響后續(xù)靶向策略的選擇。最后，液體活檢，特別是基于循環(huán)腫瘤DNA的檢測，已被正式納入臨床決策的輔助工具。當(dāng)組織樣本不可及時(shí)，ctDNA可作為替代方案檢測HER2基因擴(kuò)增；在治療過程中，動態(tài)監(jiān)測ctDNA中的拷貝數(shù)變化，有助于實(shí)時(shí)評估療效、及早發(fā)現(xiàn)耐藥突變。盡管其敏感性受限于腫瘤脫落率，且陰性結(jié)果不能完全排除HER2擴(kuò)增，但液體活檢無疑為克服腫瘤時(shí)空異質(zhì)性、實(shí)現(xiàn)動態(tài)精準(zhǔn)監(jiān)測提供了有力武器。

治療策略的演變與拓展：從單抗基石到ADC的全面突破

HER2靶向治療策略的演進(jìn)，清晰地勾勒了從單克隆抗體到抗體藥物偶聯(lián)物，再到聯(lián)合免疫治療的發(fā)展軌跡。

對于HER2高表達(dá)的晚期患者，曲妥珠單抗聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)一線基石。需要明確區(qū)分的是：對于PD-L1 CPS < 1的患者，指南強(qiáng)推薦僅使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療，無需加用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（推薦6）。而KEYNOTE-811研究的成功，將免疫治療引入了這一領(lǐng)域：對于PD-L1 CPS ≥ 1的患者，帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療已成為新的標(biāo)準(zhǔn)（推薦7）。這一“靶向+免疫+化療”的聯(lián)合模式，正在重塑一線治療的格局。此外，對于無法耐受化療且PD-L1高表達(dá)的患者，可考慮曲妥珠單抗聯(lián)合PD-1抑制劑的去化療方案（推薦8，弱推薦）。

對于一線曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2高表達(dá)患者，指南明確不推薦常規(guī)繼續(xù)使用曲妥珠單抗（推薦9），因?yàn)門-ACT研究顯示繼續(xù)使用無生存獲益，且69%的患者在進(jìn)展后出現(xiàn)HER2丟失。。基于DG04研究在隨機(jī)III期試驗(yàn)中證實(shí)，相較于標(biāo)準(zhǔn)化療（雷莫西尤單抗+紫杉醇），T-DXd延長了中位OS，目前T-DXd已成為二線治療的強(qiáng)推薦（推薦11）。與此同時(shí)，指南同樣推薦了維迪西妥單抗等其他ADC用于后線治療，并提及雙特異性抗體等新型抗HER2策略正處于積極探索中。維持治療方面，對于一線接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療后獲得疾病控制的患者，指南推薦采用曲妥珠單抗單藥維持治療。若一線方案中包含了帕博利珠單抗，維持治療可考慮曲妥珠單抗、帕博利珠單抗聯(lián)合單藥化療，但證據(jù)級別較弱。

挑戰(zhàn)與未來方向：圍手術(shù)期、耐藥機(jī)制與精細(xì)化管理

盡管取得了長足進(jìn)步，諸多挑戰(zhàn)依然存在。在圍手術(shù)期，雖然多項(xiàng)Ⅱ期研究探索了含曲妥珠單抗的方案，并獲得了較高的病理完全緩解率，但能否轉(zhuǎn)化為長期生存獲益尚缺乏高級別證據(jù)，因此指南鼓勵(lì)HER2高表達(dá)局部晚期胃癌患者積極參與圍手術(shù)期靶向治療的臨床試驗(yàn)（推薦17）。轉(zhuǎn)化治療同樣處于探索階段，現(xiàn)有小樣本數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合方案可使部分初始不可切除患者獲得手術(shù)機(jī)會，但需多學(xué)科團(tuán)隊(duì)審慎評估（推薦18，弱推薦）。

耐藥性問題同樣嚴(yán)峻。指南系統(tǒng)梳理了HER2靶向耐藥的復(fù)雜機(jī)制，包括HER2表達(dá)丟失、代償通路激活及腫瘤微環(huán)境改變等。尤其值得注意的是，部分病理檢測為HER2高表達(dá)的患者對治療原發(fā)反應(yīng)不佳，這提示我們需要整合組織與液體活檢，更全面地捕捉腫瘤的異質(zhì)性。對于耐藥患者，指南強(qiáng)烈推薦參與新藥臨床試驗(yàn)（推薦16）。

總結(jié)

當(dāng)前，胃癌HER2靶向治療已邁入一個(gè)全新的精準(zhǔn)時(shí)代。其核心標(biāo)志是：HER2從“陽性/陰性”的二元定義，演變?yōu)橐粋€(gè)指導(dǎo)精細(xì)化分層治療的“連續(xù)譜系”，并進(jìn)一步細(xì)分為高、中、低及不表達(dá)四個(gè)層級。檢測與治療不再是割裂的環(huán)節(jié)，而是通過組織病理、液體活檢與新型藥物相互反饋，形成“精準(zhǔn)診斷-靶向治療-動態(tài)監(jiān)測”的閉環(huán)。

展望未來，該領(lǐng)域的研究將聚焦于幾個(gè)關(guān)鍵方向：一是進(jìn)一步闡明HER2中/低表達(dá)胃癌的獨(dú)特生物學(xué)特征，并優(yōu)化ADC藥物等在該人群中的治療順序與聯(lián)合策略；二是通過整合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及微環(huán)境特征，開發(fā)能預(yù)測ADC療效及耐藥的生物標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)真正的超精準(zhǔn)治療；三是將晚期治療的成功經(jīng)驗(yàn)向早期及圍手術(shù)期推進(jìn)，并探索克服耐藥的新型聯(lián)合方案。隨著對HER2生物學(xué)理解的加深及更多新型藥物的研發(fā)，胃癌的個(gè)體化治療藍(lán)圖正變得愈發(fā)清晰。

參考文獻(xiàn)：

[1] Zhang X, Wang Y, Cai M, Wang F, Xie T, Ying J, Sheng W, Fan X, Qu X, Wang C, Peng Z, Ying J, Qiu M, Liu T, Liu Y, Lin D, Yao X, Li Z, Guan W, Xu R, Li J, Bu H, Shen L. Chinese guidelines for HER2-targeted therapy in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma (2025 Edition). J Hematol Oncol. 2026 May 8.

審批編號：CN-185578 有效期至：2026-12-31

本材料由阿斯利康提供，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考，不用于推廣目的。若涉及具體藥物使用，請參考相關(guān)藥物說明書，阿斯利康不建議您將產(chǎn)品超說明書使用。

*此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺立場。